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1、风险管理的六大难点-作者：石正国药品质量风险是药品生命周期内有关质量方面危害发生的概率和严重程度二 者的结合。药品整个生命周期的质量风险管理，其核心就是对药品的受益-风险 进行分析，确保为治疗某种疾病而摄入一种药品的受益超过该药可能带来的风 险。 药品质量风险管理是 2010 年版 GMP 的一个重点内容，在规范内只有 3 条 最基本的描述，因此，要做好药品质量风险管理难度并不小。六大难点 药品生产企业实施质量风险管理的难点可归纳为以下六方面： 1）实施药品质量风险管理的第一难点，在于在质量风险管理的过程中，应 该关注的是危害发生的可能性还是风险的平衡问题。我们在考虑风险因素发生 可能性的同时
2、，往往难以兼顾“投入-效益-损失”的平衡。但如果不兼顾这两方面， 实施风险管理就失去了意义。 破解之道：药品风险管理本身划分为不同的阶段，在风险识别、分析与评 估阶段，更关注风险发生的可能性；在风险控制与审核阶段，则更多地关注投 入与效益的平衡分析。 2）质量风险管理的依据不明确，没有明确的标准可采用。GMP 要求根据 科学知识及经验对质量风险进行评估，但以往我们熟知的药品生产管理对“经验” 的说法是不提倡的。更为麻烦的在于对“科学知识”的理解，究竟是指知识体系 还是行业内通用的经验或是其他企业的经验，没有明确的答案。这需要企业在 贯彻 GMP 的过程中，明确地建立系统的知识体系，这种知识体系
3、的构建是 GMP 规范附加的一道看不见的任务。 破解之道：注册批件所批准的工艺是企业最成熟的科学管理的依据，药品 最直接有效的风险管理的依据就是 GMP 规范的要求和药品注册批件。企业在 建立质量管理体系及质量风险管理规范的同时，需要围绕药品生产建设系统的 知识体系。 3）质量风险管理被新版 GMP 规范成了药品生产管理的基础工作，所有的 操作规程、文件记录及规定的制定依据都是质量风险管理。正是因为 GMP 相 关的一切工作都是围绕质量风险展开的，使得我们面对这个系统的工作体系无 从下手。按照 GMP 的要求，需要对药品生命周期的各个阶段、各种要素都进 行质量风险管理，这让我想起高中数学老师的
4、话：如果从平地一下子跳上高楼 或者从高楼跳下来，一般是无法办到的，唯一的办法就是分解，将这一系列的 任务分解成小的能够完成的任务，然后一步步实施。 破解之道：将药品生产质量管理的这个庞大的 GMP 体系分解，直到我们 可以消化运作的子系统，然后针对具体的情况，运用相应的工具，按照 GMP 的要求，逐一进行质量风险的评估和管理。 4）质量风险管理已经形成了很多种完全不同的工具模式，运用到药品生产 管理中时，思维被工具的模式所固化限制，无法很好地应用风险管理工具。 破解之道：工具是可以根据需要进行选择并调整的，打破风险管理工具本 身思维模式的局限，灵活地进行药品质量风险管理。5）要实施好质量风险管
5、理，需要将 GMP 各要素的管理有机整合。 麻烦的是，执行 98 版 GMP 时，不少企业的各个 GMP 要素并没有组成为 一个有机统一的体系，要在 2010 版 GMP 的动态管理中统一起来，根本就是无 法做到的事情。而药品质量风险管理正是要求把这些子系统统一起来，以确保 整个体系的有序运行。 破解之道：GMP 管理从来就强调全员参与，重视整个管理体系的规范和运 作。质量风险管理更需要建设资源共享平台和良好的团队协调机制。 6）将药品质量风险管理与药品的副作用混为一谈。药品对于患者来说，可 能在治病的同时带来副作用或者带来新的疾病，而药品使用后的效果与患者本 人的身体状况、个人差异又有很大的
6、关系。这些与药品的质量风险管理混在一 起，让人无法分清楚方向，因为即便产品 100%合格，但药品的副作用对于患者 来讲，仍是不能忽视的风险，这个风险在药品的生产过程或者质量管理过程中 是无法规避的，根本就是完全不同的两个领域的问题。 破解之道：药品质量风险管理的直接目标是持续稳定地生产出符合预定要 求的药品，所以，确保产品 100%合格以外，要关注不良反应潜在相关的生产问 题或质量问题。 细节制胜 具体到药品生产企业来说，我们需要关注的最大的质量风险就是 GMP 认 证，在认证的基础上，再考虑药品的生产管理和质量保证。这里我们就探讨制 药企业所要面临的 GMP 认证相关的风险及其管理。 1）贯
7、彻施行 GMP 的过程中，要注意 GMP 规范本身是符合 GMP 要求的最 低的基本规范。新版 GMP 把规范本身在药品生产质量管理中的地位降低并把 GMP 与其他法规联系起来，如药品注册管理办法、中国药典。尽管实 施了 GMP 管理，但还需要首先考虑符合具体药物品种的专门管理，以避免在 相关的细节中出现检查缺陷。如疫苗制品、血液制品、生物制品等都有很多配 套的专业的法规要求，GMP 认证需要企业把好从原来到产品直至使用的各个环 节的专业要求。 2）注册批件在 GMP 认证中的风险管理。与系统的法规体系在认证检查中 的风险相比较，其实药品注册批件的内容更值得生产企业关注。但问题在于， 对于注册
8、批件的细节，尤其是工艺参数的范围和限度的设置，可能在不同层面 给认证带来风险。试想一下，注册批件的基础在于企业自身提出的药品技术资 料，技术细节和质量标准都是企业制订的，与新版 GMP 将实施的主导权下放 给企业的理念是一致的，如果企业在生产管理中不实施注册批件中的细节，或 者根本就是无法实施的话，GMP 认证就是无法进行的事情。 需要注意的是，在准备注册申报材料时，可能在不知不觉中提高了对产品 生产条件的要求或者设备的精度要求，或者在某些具体细节的描述上与产品生 产的实际有所不符合，这些细节问题在准备 GMP 认证时企业都需要有较充分 的考虑。 3）现场检查的风险管理。北京药监局近期出台了
9、GMP 认证检查指南。值 得注意的是，新版 GMP 的检查，不外乎就是指南的内容。新版 GMP 的认证， 不论是有效性还是符合性，都需要注意，如果企业无法做到符合性，那么就需 要退而求其次，做好 GMP 管理的有效性。对于这个有效性的评估，那就要看 平时的工作是否真的那么到位。GMP 认证的现场检查，主要的问题在于：文件 的制定是否规范合理、设备设施的管理是否执行文件的规定、人员培训与操作 情况是否满足执行文件规定及 GMP 的要求，通过上述检查同时要评估企业的 质量管理体系的有效性。 为了组织好现场检查，工作人员应该全面的熟悉所有相关的文件和记录， 管理人员则对相关的风险管理、质量保证要素、生产管理的细节都相当熟悉， 并且准备好所有可能相关的文档和资料，以便在第一时间提供给检查员查询， 提升企业执行 GMP 的可信性和可靠性。(作者：石正国)
