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1、20102010年欧洲神经病学联盟阿尔茨海默病诊疗指南年欧洲神经病学联盟阿尔茨海默病诊疗指南一、概述(一)目的2008年成立工作组的目的是修改前一版欧洲神经病学联盟(EFNS)的阿尔茨海默病(AD)诊疗指南。前一版指南采用了第4版诊断和统计手册(DSM)及美国国立神经病学、语言障碍和脑卒中研究所一阿尔茨海默病及相关疾病学会(NINCD-ADRDA)对痴呆综合征和AI)的诊断标准。本次修改的指南特别强调疾病生物标记物依据，如磁共振成像(MRI)、18F一脱氧核糖葡萄糖正电子扫描(PET)和脑脊液(CSF)检测等技术所获取的进一步证据，以提高临床诊断的可信度。此外，特别注意了近期在疾病认知和行为方
2、面的AD临床试验结果。由于AD是该指南所关注的焦点，非AD型痴呆，如血管性痴呆(VaD)、额颢叶变性(FTLD)、帕金森病痴呆(PDD)、路易体痴呆(D1，B)、皮质基底节变性(CBD)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质一纹状体一脊髓变性痴呆(CJD)及其他痴呆将另述。本指南足指导临床工作的理想标准，但并不一定适用于所有情况，还应该考虑每个患者的临床表现和可用资源。该指南未讨论经济学效益，因为各国差异较大，不同国家会得出不同的结论。(二)背景痴呆患者在65岁及以上人群中占54，患病率随年龄增长而不断升高，其中以AD为主。欧洲痴呆研究协会与欧洲AI)协会合作研究发现，目前在欧洲有845万人患有A
3、D。痴呆给社会造成了严重的经济负担，整个欧洲每年为此花费约1410亿欧元，其中56为非正式护理花费。每年痴呆患者的花费为21 000欧元，因病致残约为35010万人，相比之下，糖尿病为24710万人。随着人类寿命的延长，预计未来30年痴呆患者数将成倍增长。早发型AD(年龄65岁)值得特别关注，因为这种情况遗传易感性强。具有不同的临床和认知表现，与晚发型病例比较。其病程进展更快。另外患者可能仍处在劳动和生育年龄。因此对早发型AD需要特殊处理。患者在临床AD之前常先经过一个轻度认知功能障碍(MCI)时期。此时一个或多个认知域出现主观和客观障碍，但仍能保持日常活动(ADL)能力。专家组决定不对MCI
4、综合征进行详细总结，因为MCI的疾病分类学及其与AD的关系尚在讨论中。(三)检索及评价策略本指南的循证依据来自于考科蓝图书馆(Cochrane Library)资料库、荟萃分析和系统综述及通过联机医学文献分析和检索系统(Medline)数据库检索到的2009年5月之前期fu中发表的原始科学论文。专家组根据科学可靠性水平评价证据(证据分级I、和)，并采用EFNS手册中的定义依据可靠性水平划分推荐等级(A、B或C)。对于尚无证据的重要临床问题，则根据经验和专家工作组的共识给出最佳实践建议。二、临床诊断：病史、实验室检查、神经系统检查和躯体检查患者和知情人提供的病史应该集中在受损的认知领域、疾病进展
5、过程、日常生活能力的损害及任何相关的非认知症状。既往病史、伴随疾病、家族史和教育史是病史的重点。神经系统检查和全身体检对于区分AD与其他原发性退行性和继发性痴呆及伴随疾病尤为重要。虽然目前尚无循证证据显示使用特定的常规血液检查对痴呆的评价有用，但这些检查有助于排除伴随疾病。专家建议应检查维生素B12、叶酸、甲状腺素、血钙、血糖、全血细胞计数、肾功能和肝功能是否异常。对于高危人群或提示有临床症状的人群应进行梅毒、伯氏疏螺旋体和人体免疫缺陷病毒血清学检查。(一)认知功能评估进行AD神经心理学测评有两个主要原因：(1)痴呆的诊断需要多项认知缺陷的证据；(2)所有主要类型的痴呆初期都有其受损解剖定位，
6、通过相应的神经心理障碍的典型模式所反映。通过筛查性工具对认知功能进行全面检测，找到需要详细检查的患者。再通过一整套神经心理学测验进一步进行评估，包括记忆力、执行功能、语言、运用和视空间能力。最常用的筛查工具是简易智能状态量表(MMSE)(I级)。对于教育程度较高的个体，应将标准界值从24分提高到27分，对于母语是其他语言或教育程度较低者应调低界值。早期AD患者主要有定向能力和记忆力损伤，而FTLD患者主要表现为言语早期障碍，DLB患者则存在视空间方面(五角形)的问题。表1中给出的其他神经心理学或临床筛查工具(级)对AD诊断具有相等或更高的准确性。1记忆功能：应对记忆力，尤其是情景记忆进行系统评
7、估(I级)，早期AD记忆最常受累，是内侧颞叶(内嗅皮质、海马)萎缩的结果，而记忆提取主要依靠额叶和皮质下结构，AD早期则受影响较少。CVLT或Buschke自由回忆和线索选择性提醒回忆测验可鉴定是否为早期AD；RAVLT可以区分AD和非痴呆患者，或鉴别AD和其他类型痴呆患者，诊断准确率为8386。尤其是RAVLT延迟自由回忆严重损伤(o分)对AD诊断的特异性高达97(I级)。受损程度较轻的个体，易存在诊断问题，因为抑郁、焦虑及注意力缺陷都会导致记忆编码受损。轻度AD患者的自由回忆和线索回忆的测验结果不同，Vogel等发现线索和自由回忆的灵敏度和特异性相同，而Ivanoiu等发现线索回忆测验是轻
8、度AD最好的预测因子，Salmon等发现逻辑记忆测验中的延迟回忆和5词测验具有较高灵敏度和特异性。语义记忆(语义流畅性测验、图片命名任务、词语和图片定义)测验显示AD存在语义记忆损伤，其中语义性痴呆(SD)患者的语义记忆损伤尤为严重。2执行功能：执行功能障碍是FTLD和VaD的典型特征，比情景记忆障碍更为突出，早发型AD也较为多见(m级)。皮质下或额叶病变可导致言语流畅性降低、WCST的持续反应、连线测验(trail making test)加工速度下降及Stroop测验(stroop test)自动反应抑制缺陷。3语言(理解和表达、阅读和写作)、运用和视空间能力：痴呆各类型和不同时期有不同程
9、度损害，主要与皮质受损有关。早期AD常在Boston命名测验或等级命名测验中表现出明显障碍。Benton视觉保持测验高错误率甚至在AD诊断的10年前即可预测疾病。AD的失用症研究很少，但失用症严重程度与日常生活能力减退相关性很高。AD评定量表认知部分(ADAS-cog)是一个包含11个项目的认知能力成套测验，专门用于检测AD严重程度的变化，主要用于临床试验，但对诊断无帮助。(-)日常生活能力的评估从认知功能下降到ADL受损才能诊断痴呆。私人或医院护理评价也需要ADL量表。ADL分为基本活动(如洗澡、如厕)和工具性活动(如购物、理财)两大类，后者更易受疾病早期认知功能下降的影响。ADL评价没有“
10、金标准”。除了12个系统评价量表外，痴呆功能障碍评价知情人问卷和Bristol ADL是最常用量表。ADL广泛用于临床痴呆严重程度的评价。BlessedRoth痴呆量表和老年人认知功能减退知情问卷对于检测痴呆也有帮助。AD 8是简短、灵敏的知情问卷，能准确区分非痴呆和痴呆个体。在询问记忆、问题解决能力、定向和ADL问题时，要求被访者回答是或否、有或无改变。(三)行为和精神症状的评估痴呆的行为和精神症状(BPSD)被用于描述痴呆的非认知症状(淡漠、精神病、情绪和多动行为)，多数痴呆患者和3575的MCI患者在疾病发展过程中都会出现BPSD(I级)，因此神经精神病学症状检测很必要。BPSD会导致认
11、知功能和日常能力下降、生活质量降低、住院率升高，但应排除躯体伴随疾病和环境诱发的可能。些信度和效度良好的量表用于测查BPSD及治疗后改变情况。这些量表要求知情者报告。包括神经精神症状问卷和CERAD痴呆行为评定量表(CERADBRSD)。Cornell痴呆抑郁最表(CSDD)综合了看护者和患者访谈结果，侧重评价痴呆的激越和抑郁表现，15项老年抑郁量表(the 15一item geriatric depression scale)已被验证可用于AD抑郁症状评价。而CSDD灵敏度和特异性更高，但与痴呆的严重程度无关。(四)伴随疾病的评估AD患者(尤其老年患者)常有伴随疾病，如抑郁、心血管和肺部疾病
12、、感染、关节炎、其他神经紊乱、睡眠障碍、跌倒、尿失禁及药物相关不良反应。AD伴随疾病与认知状态有密切的相关性，准确找出相关疾病并及时进行干预，可能会改善AD患者的认知状态。(五)神经影像结构影像学在AD的诊断检查中有两个目的：排除其他、潜在的可手术治疗的疾病，发现AD特异表现。目前多数指南一致认为应对每名患者进行一次CT和MRI结构影像检查。但MRI对检测皮质下血管改变(例如关键部位梗死)和提示有特殊疾病(如多发性硬化、进行性核上性麻痹、多系统萎缩、皮质基底核变性症、朊病毒病、FTLD)的改变更为敏感。应使用至少包括T1冠状位和T2轴位或液体衰减反转恢复序列在内的标准MR方案。需注意的是CT或
13、MRI检测到的血管改变不能排除AD的诊断(尤其在老年人群中)，但应对血管危险因素进行适当的评价和治疗。MRI可清晰显示海马萎缩，新型CT扫描也可观察到，灵敏度和特异性可在8090(II级)。结构MRI结果显示早发型AD表现为脑后部区域萎缩，靠近楔前叶和后扣带回皮质。MRI有助于监测疾病演变情况，帮助临床医生跟踪疾病进展，对患者进行解释(最佳实践建议)。功能性神经影像如PET和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)在痴呆评价中可提高诊断可信度。一项临床病理学研究结果显示，SPECT灌注阳性AD率为84，SPECT阴性AD率为52，当I临床诊断为“疑似”AD时SPECT更为有用。SPECT多巴胺能
14、影像有助于区分AD与DLB，灵敏度和特异性约为85(I级)。应使用标准化的影像采集和分析方法，否则DATScan的结果和解释可能发生改变。FDG-PET已成为一种实用性较强的工具。FDG-PET显示颞顶和上颞后颞区、后扣带回皮质和楔前叶葡萄糖代谢降低，揭示AD的特异性异常改变。AD晚期可见额叶代谢减低。18 FDGPET对AD病理学诊断的灵敏度为93，特异性为63(U级)。FDG-PET尤其适用于AD与其他痴呆的鉴别诊断，对早发型AD病例_的特异性超过95。依据Foster等研究，应用FDG-PET鉴别AD和FTD，美国医保可报销。淀粉样蛋白PET成像是一项非常有前景的技术，但目前尚未得到常规
15、应用。(六)脑电图(EEG)AD的EEG表现为a波减少、0波增高、平均频率降低的特征。但14的患者在疾病早期EEG正常。建议将EEG用作AD的鉴别诊断，EEG可提供CJD的早期证据，或提示可能存在中毒一代谢异常、暂时性癫痫性失忆或其他癫痫疾病。(七)脑脊液检测AD患者脑脊液(CSF)中G淀粉样蛋白(A阻2)水平下降，总tau蛋白或磷酸化tau蛋白升高。13项研究中600例AD患者和450例对照比较结果显示，AJ342诊断的灵敏度和特异性分别为86和90。36项研究的2500例AD患者和1400例对照比较的结果显示，总tau蛋白诊断的灵敏度和特异性分别为81和90。ll项研究的800例AD患者和
16、370例对照比较结果显示，磷酸化tau蛋白诊断的灵敏度和特异性分别为80和92，Ai42和总tau蛋白联合诊断AD与对照比较的灵敏度可达8594，特异性为83lOO(I级)。这些标记物支持AD诊断，但鉴别AD与其他痴呆诊断时特异性低(3990)，这可能与合并AD病理改变有关(级)。目前尚缺乏统一的检测和样本处理方法。常规CSF细胞计数、蛋白质、葡萄糖和蛋白电泳分析对血管炎、感染或脱髓鞘疾病疑似者须进行检测。总tau蛋白的14-33蛋白升高或高至极高水平支持CJD诊断(II级)，143-3蛋白升高反映急性神经元脱失。(八)基因检测痴呆的基因学复杂，而且基因检测涉及很多伦理学问题。淀粉样蛋白前体蛋白基因(APP)、早老素1、2基因(PSl、PS2)突变在家族性早发型AD中占50。载脂蛋白(Apo)E4等位基因是唯一能够提示晚发型AD的遗传因子，但它在疾病的发展中既非必要也非充分条件。因此，无证据支持ApoE检测对诊断有帮助。对家族性痴呆患者和未发病的高危亲属进行检测的同时
