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1、1流行性感冒裂解疫苗临床安全性及免疫 原性研究【摘要】 目的 探讨流行性感冒病毒裂解疫苗的临床安全性与免疫效果。方法 采用随机、双盲原则分为试验组和对照组，分别接种试验疫苗和对照疫苗，观察接种反应率和 3 型抗体阳转情况，微量血凝抑制试验测定流感抗体。结果 接种试验疫苗后，儿童、成人、老年组整体全身反应率 4.13，局部反应率为 4.13，与对照疫苗比较无显著差异。试验疫苗免疫后各血清 HI 抗体阳转率分别为 H1 N1 88.34%、H3N2 77.67%、B（亚）型 83.62%，与对照疫苗比较无显著差异；血清保护率分别为 H1N1 99.26%（400/403）、H3N2 97.27%（
2、392/403）、B（亚）型为92.31%（372/403），H1N1 试验组高于对照组，差异有显著性；H1N1、H3N2 和B（亚）型 HI 抗体 GMT 平均增长倍数试验疫苗和对照疫苗分别为 12.3、10.8、12.1和 20.2、16.0、9.7，平均增长倍数均大于 2.5 倍，B（亚）型试验组高于对照组，差异有显著性。结论 试验疫苗的免疫效果达到欧盟标准，其安全性和免疫原性良好，适于推广使用。 【关键词】 流行性感冒病毒裂解疫苗 安全性 免疫原性Abstract Objective To discuss the safety and immunogenicity of trivale
3、nt split influenza virus vaccine.Methods The test group and control group were devided based on randomized and double-blind principle .Two groups were inoculated with the test vaccine and the control vaccine.Observed response rate and 3-antibody positive conversion. The influenza antibodies were tes
4、ted by the micro-hemagglutination inhibition(HI)test.Results After test vaccine inoculated,the rate of systemic response was 4.13% and the rate partial response was 4.13% in children group,adult group and elder group. It was no significant statistical difference comparing with the control vaccine.Th
5、e anti-HI seroconversion rate were H1N1 88.34%,H3N2 77.67%,B-type 83.62% after the test vaccine inoculated.It was no significant statistical difference comparing with the control vaccine.The rates of serum protection were H1N1 99.26%（400/403）,H3N2 97.27%（392/403）,B-type 92.31%（372/403）,the H1N1 grou
6、p 2was higher than the control group,two of them had significant statistical difference.The average growth of multiples of anti-HI GMT of H1N1,H3N2 and B-type groups of test group and control group were 12.3,10.8,12.1 and 20.2,16.0,9.7, and the average growth of multiples of B-type test group was 2.
7、5 times higher than control group, which had significant statistical difference. Conclusion These results indicate that the trial vaccine has excellent safety and immunogenicity and may be suited for wide use.Key words split influenza virus vaccine；safety；immunogenicity流行性感冒(以下简称流感)是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病
8、，临床表现为发热、头痛、肌痛、乏力、鼻炎、咽痛和咳嗽。近 3 个世纪，流感一直是困扰人类的主要传染病之一。随着人们对流感严重危害性的进一步认识，应用流感疫苗进行免疫预防正日益受到重视。接种流感疫苗被认为是预防流感发生与传播的最佳方法1。为探讨澳大利亚 CLS 有限公司研制的流行性感冒病毒裂解疫苗（Fluavax）临床安全性与免疫效果，论证其在国内推广使用的可行性，实现其预防疾病的价值，根据国家药品监督管理局有关要求，我中心于 2007 年 5 月2007 年 7 月选择广西崇左市江州区为研究现场对该疫苗进行了临床研究与评价。1 资料与方法1.1 一般资料 观察对象以知情同意，自愿参加为原则。选
9、择年龄 3 岁以上江州区常住健康人群，近期无流感病毒感染史、无流感疫苗接种史及其接种禁忌证，符合临床研究入选标准者和排除标准者。研究对象分成 3 个年龄组，即儿童组(3 岁年龄16 岁)、成人组(16 岁年龄60 岁)、老人组(60 岁年龄80 岁)。每年龄组按受试到达接种现场顺序，采用随机、双盲原则分别接种试验疫苗和对照疫苗，即分层整群的抽样方法使受试人群随机化。现场临床反应观察以及标本检测均按盲法进行。31.2 疫苗选择1.2.1 试验疫苗 由澳大利亚 CLS 有限公司研制的流行性感冒病毒裂解疫苗（Fluavax），2006 年用于疫苗生产的流感病毒株符合北半球疫苗专家组(VEG)的推荐。
10、疫苗为水针剂型，规格为 0.5 ml/支，批号：CTSLCHF0625A，有效期至 2007年 7 月 19 日。每剂含 45 mcg 流感血凝素抗原，2006/2007 年度北半球已认可的流感株 15 mcg。1.2.2 对照疫苗 由英国 GSK 公司生产的福禄立适（Fluarix）流感裂解疫苗，已在中国注册。疫苗为水针剂型，规格为 0.5 ml/支，批号为 XFLUA207AA，有效期至2007 年 7 月。每剂含 45 mcg 流感血凝素抗原，2006/2007 年度北半球已认可的流感株 15 mcg。疫苗保存于 2 8 暗处，严防冻结，在冷藏条件下运输。1.3 方法1.3.1 免疫程序
11、及要求 接种前测量腋下体温并询问健康状况，合格者于上臂三角肌附着处肌肉内接种疫苗。每人接种 0.5 ml。1.3.2 接种效果观察 (1)临床安全性于接种后 30 min 内观察即时反应，并连续 3日观察局部反应(红、肿、热、痛等)和全身反应(发热、肌痛、头痛、皮疹等)；追踪反应者至反应消退；随访接种者，了解有无迟发性反应发生。(2)免疫原性观察对象于免疫前及免疫后 4 周采集血标本，分离血清于-20 保存。统一用微量血凝抑制(HI)试验检测流感病毒分型抗体滴度。(3)安全性判定标准：按 1997 年版预防接种手册的判断标准分类2。局部反应：红肿直径0.5 cm 为无反应；0.62.5 cm
12、为轻反应；2.65.0 cm 为中反应；5.1 cm 为强反应。全身反应：腋下体温37.0 为无反应；37.1 37.5 为轻反应，37.6 38.5 为中反应，38.6 为强反4应。(4)免疫原性判定标准(依据欧盟标准3):抗体阳转率：免疫前 HI 抗体110 者则免疫后应140；免疫前 HI 抗体110 者，以4 倍增长计算。1860岁分型抗体阳转率应40，60 岁分型抗体阳转率30。疫苗免疫前后血清 HI 抗体几何平均滴度(GMT)的增长倍数：免疫前 HI 抗体110 者按 15 计算，统计疫苗免疫前后血清 HI 抗体 GMT，进行疫苗免疫前后 HI 抗体 GMT 比较。1860 岁分型
13、抗体 GMT 增长应2.5 倍，60 岁分型抗体 GMT 增长应2.0 倍。疫苗的保护率：以免疫前 HI 抗体滴度140 为易感者，HI 抗体滴度140 为非易感者，且以 HI 抗体滴度140 为阳转和保护水平阳性界限值。1860 岁保护率应70，60 岁保护率应60。以上 3 项标准中达到其中 1 项即可。1.3.3 统计学方法 统计所有受试者接种疫苗后的局部和全身反应，统计受试者有效血清的抗体阳转率、GMT 增长倍数、抗体保护率。不同组之间的不良反应发生率、血清抗体阳转率、抗体保护率采用 2 检验进行比较，抗体 GMT 增长倍数采用 t 检验进行比较。2 结果2.1 临床安全性研究2.1.
14、1 临床反应观察 共对 690 名儿童、成人、老年人进行了临床反应观察，其中接受试验疫苗者 460 名（儿童组 184 名、成年组 184 名、老年组 92 名），对照疫苗者 230 名（儿童组 92 名、成年组 92 名、老年组 46 名），所有受试者均分别接种一剂疫苗后，均未观察到即时反应。 对接种试验疫苗者经 72 h 随访观察，有 19 例出现全身性反应（发热），反应率 4.13%（其中轻度 16 例，占 84.21%；中度 3 例，占515.79%）。 接种对照疫苗经 72 h 全身反应随访观察，有 12 例出现发热反应，反应率为 5.22%（其中轻度 11 例，占 91.67%；中
15、度 1 例，占 8.33%）。试验疫苗和对照疫苗的全身性反应（发热）率经统计学处理，显示差异无统计学意义（2=0.42，P0.5 ）。2.1.2 局部反应观察 试验疫苗组接种疫苗后 72 h 系统观察期内，共观察到 19 例局部反应（反应率为 4.13），其中轻度 16 例（84.21%），中度 2 例（10.53%），重度1 例（5.26%）。症状分别为红斑、疼痛、硬结和肿。其中儿童组 4 例，均为轻度反应；成人组 6 例(4 例轻度、2 例中度)；老年组 9 例中，1 例为重度反应，肿块（43 mm）在 72 h 内消退，其余 8 例为轻度反应，未观察到重度及其以上局部反应。对照疫苗接种后
16、，共观察到 8 例局部反应（反应率为 3.48），全部为轻度局部反应，未观察到中度及以上的局部反应。症状分别为红斑、疼痛、硬结、肿和淤斑。其中儿童组有 2 例，成人组 1 例,老年组 5 例。试验疫苗和对照疫苗的局部反应率经统计学处理，显示差异无统计学意义（2=0.17，P0.5）,见表 1。表 1 观察对象接种疫苗后局部反应情况2.2 免疫原性研究 本研究免疫前、后有效双份血清样本共 610 对，占所有受试者的 88.41%（610/690）；其中试验组有效样本 403 对（儿童组 171 对、成人组 155对、老年组 77 对），占其总人数的 87.61%（403/460），对照组有效样本 207 对（儿童组 83 对、成人组 81 对、老年组 43 对），占其总人数的 90%（207/230）；各年龄组受试者试验和对照组人群采血率分布差异均无统计学意义（2 儿童组=0.62，P 儿童组0.0
