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1、1HER2 蛋白表达与乳腺癌转移和预后关系 的研究【摘要】 目的：探讨 HER2 基因表达与乳腺癌转移和预后的关系。方法：应用免疫组织化学方法，检测 110 例乳腺癌组织中 HER2 蛋白表达，结合随访资料分析。结果：在乳腺癌组织中，HER2 蛋白阳性表达率为 54.54%（60/110）。HER2 蛋白阳性表达的乳腺癌转移率高（P0.01），分化程度差和患者大于 5 年生存率低（P0.01）。结论：HER2 蛋白表达与乳腺癌转移和患者生存期密切相关，检测HER2 蛋白表达可作为判断乳腺癌预后的参考指标。 【关键词】 乳腺癌；原癌基因:HER2/neu；肿瘤转移；免疫组织化学法; 基因扩增Ab
2、stract Objective：To investigate the correlation of HER2 expression with potential metastasis and prognosis of breast carcinoma. Methods：Immunohistochemistry was used to detect HER2 expression in 110 cases of breast carcinoma. Results： The positive expression rate of HER2 was 54.54（60/110）. Breast ca
3、rcinoma patients with positive expression of HER2 had higher metastatic rate （P0.01） and poorer survival rate in 5 years （P0.01）. Conclusion：The data showed the expression of HER2 was closely related to the potential of metastasis and survival rate in breast carcinoma. HER2 might be a prognostic ind
4、icators in breast carcinoma.Key words Breast carcinoma; Proto-oncogene:HER2/neu; Neoplasm metastasis; Immunohistochemistry; Gene amplification我们采用免疫组织化学方法对乳腺癌组织中进行人表皮生长因子受体-2(HER2/neu)癌基因蛋白检测，并结合临床随访资料分析，探讨其表达与乳腺癌侵袭转移和患者预后关系，旨在为判断乳腺癌生物学行为和评估患者预后提供参考指标。1 材料与方法21.1 一般资料 我院 1996 年 5 月2005 年 12 月期间收治的经手
5、术根治切除 110例乳腺癌组织标本。患者均为女性，年龄 2876 岁，平均 497.25 岁。全部病例术前未经化疗或放疗。有完整随访资料，随访截至 2006 年 12 月，生存期的计算从手术日期到随访截止日期,或由于复发转移而死亡日期为止,截尾值为 0。随访时间为 12104 个月，中位随访时间 64.5 个月。根据 WHO1998 年临床分期标准：期 28 例，期 42 例，期 40 例。110 例乳腺癌中转移复发 45 例,其中局部复发 9例,胃转移 2 例,肺转移 8 例,颅内转移 3 例,脊柱转移 10 例,股骨转移 8 例,腹部转移 5 例;无转移复发 65 例。有淋巴转移 82 例
6、，无淋巴转移 28 例。乳腺癌 110 例清扫淋巴结 1859 个，平均 16.9 个/例，淋巴结阳性总数 502 个，阳性率为 27。淋巴结转移在 13 个者 35 例，3 个者 47 例。病理分型和组织分级：按 WHO 1998 年分类标准进行分型：浸润性导管癌 83 例，浸润性小叶癌 4 例，髓样癌 9 例，黏液腺癌 8 例，乳头状癌 3 例，小管癌 1 例，湿疹样癌 1 例，鳞状细胞癌 1 例。组织学分级：级 28 例，级 52 例，级 30 例。1.2 检测方法和仪器1.2.1 HER2 检测方法 主要有两类，一是以免疫组织化学法（IHC）测定 HER2 蛋白，IHC 的试药盒有多种
7、，其中 Hercep Test(多克隆抗体)和 Pathway(CB11 单抗)均经美国 FDA 批准，CTA 为 CB11 和 4D5 单抗；二是 HER2 基因扩增测定，FISH法已经 FDA 批准。1.2.2 结果判断 HER2 阳性 ICH+（浸润性癌细胞成均匀而强的膜染色30）(图 1)，或 FISH6 个 HER2 基因拷贝和（或）FISH 比 HER2 基因讯号/染色体 173讯号2.2。HER2 阴性指 ICH 0 或+(图 2)，FISH4 个 HER2 基因拷贝和（或）FISH 比1.8。1.3 统计学方法 数据经 2 检验分析，HER2 蛋白表达与临床病理参数间及雌激素受
8、体(ER)和孕激素受体(PR)蛋白表达的关系用非参数统计中 Spearman 等级相关进行分析。2 结 果2.1 HER2 表达与临床病理指标及 ER 和 PR 蛋白表达关系 HER2 阳性表达 60例（54.54）。HER2 蛋白表达水平分别与乳腺癌组织学分级、临床分期、淋巴结转移及 ER 和 PR 蛋白表达呈显著相关性（见表 1），而与肿瘤组织学类型无关。 2.2 HER2 表达与肿瘤复发转移的关系 乳腺癌 110 例中转移复发者 45 例（40.91%），其中 60 例 HER2 阳性的乳腺癌中出现局部复发和远处转移者 32 例(53.33)，而50 例 HER2 阴性表达的乳腺癌发生局
9、部复发和远处转移 13 例（26.00），前者明显高于后者（2=7.33，P0.05）。HER2 蛋白表达水平与 ER 及 PR 达呈负相关（rs=-0.757，P0.01，rs=0.608，P0.01），而 ER 及 PR 阳性表达的乳腺癌出现局部复发和远处转移者分别为 15 例（25.00%）和 13 例（23.21%）（见表 2）。提示ER 和 PR 阳性乳腺癌患者预后较好，HER2 阳性表达的乳腺癌患者易发生复发和转移。2.3 HER2 蛋白表达与乳腺癌预后的关系 本组 110 例乳腺癌中死亡 15 例，生存95 例（86.36%），无瘤生存率 51 例（46.36%）。HER2 0/
10、+表达 50 例乳腺癌患者的平均生存时间为 92.1839.02 个月，是+表达 60 例乳腺癌患者平均生存时间（54.8022.92 个月）的 1.7 倍，5 年生存 48 例（96.00%）也显著高于阳性表达病例429 例（48.33%），两者比较差异有统计学意义（P0.01）。3 讨 论乳腺癌患者预后与雌激素受体，C-erbB-2 的相关性，项友群等1已有报道。而HER2 表达与乳腺癌患者预后密切相关,是乳腺癌预后的一个新的评价指标13。Slamon 等在 1987 年通过人乳腺癌的研究，首先报道了原癌基因 HER2 的扩增，并提示其与肿瘤易复发和预后较差有关。后来研究又发现，这类肿瘤往
11、往体积较大，患者腋淋巴结常呈阳性，并提示对 CMF 方案和 TAM 方案耐药，应考虑使用含蒽环类或紫杉醇类药的联合方案化疗46。编码 HER2 蛋白的原癌基因HER2/neu 位于染色体 17q21，编码分子量为 185 kD 的具有细胞内酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白 P185。HER-2 的过度表达能引起 HER-2 同二聚体的激活而无需配体的结合，从而引起不受控制的细胞生长和癌基因的转化。同时高度激活的信号可以持续通过 HER-2 信号传导网进行传导，导致细胞周期蛋白 D、细胞周期蛋白依赖激酶复合物活性增加，细胞周期紊乱，逃避细胞凋亡，并引起 HER-2 依赖的乳腺癌细胞的化疗耐受性710。已
12、研究证实，HER2 与多种肿瘤预后有关11,12。本研究结果显示，乳腺癌组织阳性表达率 54.54%。临床分期高的、分化差的肿瘤及淋巴结转移的乳腺癌 HER2 阳性表达率显著高于临床分期低的、分化好的及淋巴结转移阴性的乳腺癌患者。HER2 蛋白表达与乳腺癌临床分期、组织学分级、淋巴结转移均有显著相关性。说明 HER2 阳性表达组的病例，肿瘤细胞侵袭力强，容易发生转移，恶性度高。故 HER2 蛋白表达有可能成为预测乳腺癌复发和转移的分子标志物。【参考文献】1 项友群，徐美荣，方庆安. 腋淋巴结阴性乳癌的雌激素受体、C-erbB-2 表达与5预后相关分析J. 南通医学院学报，2003，23（1）：
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