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1、1CAG 方案治疗初治急性髓系白血病的疗 效观察【关键词】 CAG 方案 初治急性髓系白血病近来多数学者主张对急性髓性白血病（AML）进行强力联合化疗，以提高缓解率。但部分 AML 患者年龄偏大，或由骨髓增生异常综合征进展而来，或 AML 亚型不同，或染色体异常改变往往对标准 HA、DA 方案化疗不但缓解率不理想而且化疗毒副反应较重。鉴于华东地区 CAG 临床治疗协作组制定的 CAG 方案在难治、复发 AML 治疗中的应用经验，近两年来，笔者采用相同的 CAG 预激方案，作为部分初发 AML 患者的诱导缓解方案，取得较好疗效，现报告如下。1 对象与方法1.1 对象资料 选择 2002 年 8
2、月2006 年 12 月我院住院 AML 初治患者 13 例，男 7 例，女 6 例；年龄 3381（平均 59）岁；其中 M22 例，M42 例，M58 例，M61 例。治疗前 WBC4.0109/L 者 11 例，Hb100g/L 者 9 例，BPC100109/L 者 9 例。平均骨髓原幼稚细胞为 53.9。乳酸脱氢酶（LDH）升高者 6 例，7 例患者经染色体检查，2 例正常，1 例为 13 号染色体三体，4 例有复合畸形（见表 1）。同时选择应用 DA 方案化疗的同期随机住院患者 13 例为 DA 组。对照组年龄、性别、骨髓内原幼稚细胞数与 CAG 方案组数相仿。表 1 病例资料与随
3、访结果 注：CR：完全缓解；PR：部分缓解；NR：无效；ND：未做；CR1：第 1 次完全缓解期；CR2：第 2 次完全缓解期；CP：染色体畸形类型杂乱，仅列出半数以上分裂中期细胞共同表达畸形类型，CP 即表达包含共同畸形类型的细胞数目。21.2 方法 所有患者接受 CAG 方案诱导治疗：阿糖胞苷（Ara-C）10mg/m2,每 12h皮下注射，第 114 天；粒细胞集落刺激因子（G-CSF）200g/（m2d）,第 114 天，皮下注射，并于第 1 次注射 Ara-C 之前 2h 开始使用，在最后 1 次注射 Ara-C 前12h 停用，当中性粒细胞10109/L 时暂时减少或停用 G-CS
4、F；阿克拉霉素（Acla）分别有 14mg/（m2d）,第 14 天静脉注射及 57mg/（m2d）,第 14 天和912 天静脉注两种治疗方法，第一种方法在发病时外周血白细胞较高的 7 例患者中使用，其余 6 例使用第二种方法。CAG 方案 1 个疗程为 14 天，如果此方案取得完全缓解（CR），或原始细胞降低指数50，休息 23 周再接受第 2 个疗程治疗。化疗后骨髓抑制期酌情输成分血；若骨髓增生低下，原幼稚细胞20，可予 G-CSF 治疗。1.3 不良反应观察 治疗前、后，检测心、肝、肾、肺功能，隔日 1 次外周血常规检查，并严密观察胃肠道反应、黏膜炎、脱发等现象。1.4 疗效判定 急性
5、髓性白血病的诊断、分型和疗效考核标准依据参考文献1。2 结果2.1 疗效 13 例患者经 1 个疗程治疗后 6 例获得 CR（46.2），PR 5 例（38.5），NR 2 例（15.3），总有效率达 84.7。5 例 PR 患者 2 个疗程结束后 4 例达 CR，1例死于感染。2 例 NR 患者中 1 例更换方案，1 例拒绝化疗，死于颅内出血。13 例患者 2 疗程 CR 率为 77（见表 1）。2 个疗程后，比较 Acla 的不同使用方法的疗效：14mg/（m2d）组，其中 5 例 CR，2 例 NR 或死亡；57mg/（m2d）组，5 例达 CR,1例 NR。CR 率分别为 71.4和
6、83.0，但差异无显著性。32.2 不良反应 治疗过程中全部患者均未出现明显恶心，脱发和心、肝、肾中枢神经系统功能损伤。3 例患者出现口腔溃疡，3 例肺部感染，1 例口腔软组织感染，1例患者齿龈持续渗血。化疗后血红蛋白均不同程度降低；中性粒细胞（ANC）0.5109/L 的发生率为 61.5，平均持续 5.4 天；BPC20109/L 的发生率为53.8，平均持续 7 天，平均输单采血小板 4 个单位。2.3 危险因素考核2.3.1 乳酸脱氢酶（LDH） 1 个疗程后，LDH 升高者 6 例患者中 2 例 CR（33），3 例 PR，1 例 NR；LDH 正常者 7 例中有 4 例达 CR（5
7、7），2 例 PR,1 例 NR。2 个疗程后，LDH 升高者 6 例患者中 5 例 CR（83），1 例死亡；LDH 正常者 7 例中有 5 例达 CR（71.4），2 例 NR（或死亡）。2.3.2 染色体 1 个疗程后，染色体异常者 5 例中 2 例达 CR（40），3 例达 PR；2例疗程后，5 例均达 CR。染色体正常者 2 例 1 疗程后均达 CR。2.3.3 年龄 1 个疗程后，60 岁的患者 6 例，其中 3 例获 CR（50），2 例获PR；60 岁的患者 7 例，其中 4 例获 CR（57），3 例获 PR；2 个疗程后60 岁的患者 4 例达 CR（67），2 例死亡；6
8、0 岁的患者 6 例 CR（85.7），1 例 NR。2.4 CAG 方案与 DA 方案诱导治疗 AML 疗效与不良反应 见表 2。表 2 CAG 方案与 DA 方案诱导治疗 AML 疗效与不良反应比较 注：与 CAG 组比较 P0.05 3 讨论1990 年，Bucher 等2首次总结了国际上几个大的白血病治疗协作组 10 年的大样本 DA 方案治疗 AML 的疗效，CR 率为 5572，之后该方案被国际上公认4为是 AML 的最有效的诱导缓解治疗方案，随着临床上的广泛应用，近年来发现对柔红霉素耐药的病例逐渐增多。1995 年，Yanada 等3首次报道 CAG 方案治疗复发、难治和 sAM
9、L 患者，使 83的患者获得 CR3。2002 年华东地区 CAG 临床治疗协作组中期总结共有 101 例复发难治患者入组，治疗结果 CR 率 39.6%,PR率 31.7%,CGA 方案总有效率为 71.3。2003 年 ASH 会议大会报告了几组较大样本中 G-CSF 的作为预激因子应用的随机对照研究，一组 240 例55 岁的 AML 患者，GM-CSF 应用伴有较好的无病存活期(DFS)；另一组 640 例患者，使用 G-CSF预激治疗较对照组 4 年 DFS 高 9，在中危组中特别明显（占 72的患者）。根据细胞动力学理论，化疗药物对处于 G0 期细胞的杀伤作用差，这是化疗难以根治肿
10、瘤的症结所在。CAG 方案的特点在于这几种药物在细胞动力学方面的合理组成。体外研究显示，几乎所有 AML 细胞上均有 G-CSF 受体或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等受体的表达4，以 G-CSF 预激与 Ara-C、Acla 合用，不仅可以促使 G0 期 AML 细胞进入增殖周期，使 S 期细胞数量相对增加，利于Ara-C 其杀伤作用；还可以促使肿瘤细胞摄取更多的 Ara-CTP，从而使更多的阿糖胞苷与细胞 DNA 结合，增加阿糖胞苷和蒽环类药物对淋巴细胞集落生成单位的细胞毒性。Reuter 等5在 50 例 AML 患者和 8 例正常的志愿者中，经 G-CSF 预处理，观察
11、Ara-C 在骨髓细胞内的代谢及其相应酶活性的改变，发现中、小剂量Ara-C 介导的抑制 DNA 合成作用，在 AML 细胞中较正常人细胞中更明显；细胞内的 Ara-CTP 浓度增高，脱氧胞苷激酶和胸腺密啶激酶活性上升；3H-Ara-C 进入DNA 明显增多而影响 DNA 的合成，从而增加 Ara-C 抗白血病细胞的作用。Ara为蒽环类制剂，是细胞周期非特异性药物，同 Ara-C 一样在低浓度时具有诱导分化作用。5笔者用 CAG 方案治疗 13 例患者骨髓增生大多在正常或增高范围，平均原幼稚细胞数达 53.9，2 个疗程总 CR 率 77，与 DA 方案所报道的结果相仿，中位随访期为 18.7
12、（334）个月，显示了较好的长期生存。提示 CAG 预激方案不仅可应用于老年体弱有心脏功能损害、骨髓增生低下或复发难治的病例，应用于骨髓增生不低而且原幼稚细胞数高的初治患者一样有较好的疗效。而高龄、染色体异常、LDH 升高对预后的影响也符合以往的治疗经验。所以，CAG 方案同 DA 方案一样可以作为一线化疗方案使用，而且化疗相关毒副反应较轻，临床上有一定推广价值。但是对于那些外周血白细胞极度增高、骨髓增生极度活跃的初治病例是否适用该方案尚有待今后进一步深入探讨。【参考文献】1 张之南，沈梯.血液病诊断及疗效标准,第 2 版.北京：科学出版社，1998,214-215.2 Buechner T,
13、Hiddemann W.Treatment strategies in a-cute myeloid leukemia(AML):a first line chemothera-py.Blut,1990,60-67.3 Yamada K， Furusawa S,Saito K,et al.Concurrent use of granulocyte colony- stimulating factor with low-dose cytosine arabinoside and aclarubicin for previously trea-ted acute myelogenous leuke
14、mia: a pilot study. Leuke-mia, 1995,9:10-14.4 Park L S,Waldron PE,Friend D,et al.Interleukin-3,GM-CSF and G-CSF receptor expression on cell lines and primary leukemia cells: receptor heterogeneity and relationship to growth factor responsiveness.Blood,1989,74:56-65.5 Rerter C,Schleyer E,Rolf C,et al. Differential effect of GM-CSF pretreatment on intracellular Ara-C metabo-lism in normal bone marrow mononuclear cells vs acute myeloid leukemia(AML) blasts.Leukemia,1997,11:561-571.
