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1、1N乙酰半胱氨酸对肠屏障功能障碍防治 作用的研究现状作者：张再重 王瑜 王烈 林克荣 【摘要】 抗氧化剂 N 乙酰半胱氨酸对肠缺血再灌注、炎症性肠病、放化疗等理化损伤、烧伤、感染、重症急性胰腺炎等多种疾病相关的 IBFD 均具有较好的防治作用，其防护 IBFD 与清除 ROS、调节细胞内氧化应激水平、抑制炎症、改善肠黏膜通透性、防止细菌易位、抑制肠道细胞凋亡、改善肠微循环、有助于改善营养障碍等作用密切相关。 【关键词】 N乙酰半胱氨酸 肠屏障功能障碍 肠缺血再灌注 炎症性肠病肠屏障由肠上皮细胞层、黏液层、肠道正常菌群、肠道免疫系统、肠 肝轴等组成，包括机械屏障、化学屏障、微生物屏障、免疫屏障等
2、功能1。肠屏障功能障碍（intestine barrier functional disturbance，IBFD）是各种原因引起的肠黏膜损伤、萎缩，肠通透性增加，肠菌群失调，从而导致细菌和（或）内毒素易位，并可诱发和（或）加重全身炎症反应和多器官功能障碍，对危重疾病的发生、发展、转归有重要影响。目前，IBFD 的病理机制尚未完全清楚，仍无较为客观的临床诊断标准与统一的治疗方案。近年来，国外临床与实验研究发现 N 乙酰半胱氨酸（N acetylcysteine，NAC）对多种疾病相关的 IBFD 具有较好的防治作用，本文就相关研究作一综述。1 NAC 化学与药代动力学特点及作用机制2NAC 为
3、硫醇类化合物，是天然氨基酸 L 半胱氨酸与还原型谷胱甘肽（glutathione，GSH）的前体。长期以来，多用作呼吸系统的黏液溶解剂以及对乙酰氨基酚过量的解毒剂，同时还可减轻重金属、丙烯腈、碱性腐蚀剂等物质的毒性。NAC 亦是一种强有力的抗氧化剂，对改善流行性感冒、口眼干燥综合征、艾滋病、癌症、心脏病、帕金森病、长期吸烟相关疾病、肝脏疾病（肝炎、肝衰竭等）、血管内皮功能障碍及辐射损伤等疾病 GSH 减少、氧化应激水平升高亦有显著的效果2 4。NAC 化学式为 C5H9NO3S， 相对分子质量为 163.2，其生物活性主要在于硫基，乙酰基使其抗氧化性更稳定。可口服、肌注、静脉给药，作为小分子物
4、质，进入机体后 97%被小肠迅速吸收，并经小肠和肝脏细胞代谢与蛋白肽链结合形成多种代谢产物，其中半胱氨酸为 GSH 的前体，可通过血脑屏障和神经细胞膜转化成细胞内的 GSH。口服后只有少量的 NAC 到达血浆进而进入各种组织，生物利用度仅为 4% 10%，但仍有较好的临床效果。血浆峰值出现在口服给药后 1 h 左右，T1/2 约为 2.15 h，12 h 后血浆中完全清除。NAC 的药理作用主要依赖于其能够将细胞外的胱氨酸还原为半胱氨酸，并为细胞内提供硫基来源，提高谷胱甘肽 S 转移酶活性，抑制异型物质生物转化进而促进肝脏解毒功效，并具有较强的清除活性氧自由基（reactive oxygen
5、species，ROS）能力，可通过直接抗过氧化性损伤以及促进机体内 GSH 合成两种途径来发挥清除 ROS 的功效。近来研究表明，NAC 能够抑制 c Jun 氨基端激酶（JNK）、促分裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）、氧化还原敏感活化蛋白 1、核转录因子 kB（NF kappaB，NF kB）的激活来非特异性地调整基因表达，阻断炎症介质或生长因子通过信号转导途径刺激 ROS 的生产，并可通过激活细胞外信号调3节酶途径阻止细胞凋亡并促进细胞存活，还能够抑制机体内炎症介质一氧化氮（nitric oxide，NO）的生成3。2 NAC 防治 IBFD 的相关机制近年来研究结果表明，NAC 减
6、轻肠黏膜损伤、防治 IBFD 的机制可能与以下几方面有关：(1)清除细胞内过多的 ROS，抑制脂质过氧化产物生成：ROS 是多种疾病相关 IBFD 发病机制的重要因素，NAC 能够通过直接抗过氧化性损伤以及促进机体内 GSH 合成两种途径来发挥清除 ROS 的功效，并可抑制脂质过氧化产物丙二醛（MDA）等的生成，减轻其对肠道组织的氧化性损伤 5 7。(2)调节细胞内氧化还原酶活性：NAC 可降低肠道内谷胱甘肽 S 转移酶、谷胱甘肽还原酶类、髓过氧化物酶等的活性，增加抗氧化物酶、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)的含量4,8。(3)抑制炎症，减少中性粒细胞浸润：N
7、AC能够抑制 NO 等炎症介质的生成，抑制细胞间黏附分子 1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM 1）及过氧亚硝基阴离子介导的炎症反应8 9，减少中性粒细胞浸润。(4)改善肠黏膜通透性， 防止细菌易位： NAC 可有效改善肠黏膜通透性增强， 防止肠道菌群失调及细菌易位10 13。(5)抑制肠道细胞凋亡14 16：肠道细胞凋亡在 IBFD 发病中占有重要地位，NAC 对多种因素引起的肠道上皮细胞或淋巴细胞凋亡具有抑制作用，有助于维护肠机械屏障和免疫屏障的完整性。(6)改善肠微循环：NAC 有助于维持肠道足够的氧供和血供，改善肠黏膜血流量，减少缺氧或缺血再
8、灌注损伤13,17。(7)有助于改善营养障碍：营养障碍可引发或加重 IBFD，研究发现 NAC 与非离子性表面活性剂联用有助于肠道组织对氨基酸、蛋白质或多肽类亲水性化合物的吸收，改善肠和全身免疫功能，进而增强对肠结构和功能的保护作用18 19。43 NAC 在多种疾病相关 IBFD 防治中的研究进展近年来研究发现，NAC 能够改善肠缺血再灌注、炎症性肠病、烧伤、热损伤、感染、放化疗等因素导致的肠黏膜萎缩、肠通透性增高、肠上皮细胞受损、肠局部免疫功能受损、肠菌群失调或肠动力障碍等病理变化，对多种疾病相关 IBFD 起到有效的防治作用。3.1 肠缺血再灌注损伤 肠缺血再灌注（ischemia re
9、perfusion，I R）可激活黄嘌呤氧化酶系统、活化中性粒细胞，产生大量的 ROS，进而损伤核酸、蛋白质、脂质等生物分子，最终导致肠黏膜细胞损伤、肠通透性增高、黏膜修复障碍，ROS 在肠 I R 导致 IBFD 过程中发挥重要作用。NAC 可以维护小肠内皮和上皮屏障的完整性，降低血浆蛋白抑制剂消耗，抑制单核巨噬细胞系统激活，有效防护肠I R 大鼠 IBFD20。Byrka 等21发现 NAC100 mg/kg 体重能够改善肠 I R 家兔肠系膜上动脉血流量，有效减轻肠道黏膜损伤程度。Cuzzocrea 等8研究发现大鼠缺血前 5 min 及再灌注后给予 NAC 20 mg/kg 体重可通过
10、抑制 ICAM 1 及过氧亚硝基阴离子介导的过氧化反应等途径， 有效稀释动脉血浓度、 减少中性粒细胞浸润、 降低回肠组织中髓过氧化物酶(MPO)及 MDA 含量，进而减轻肠道组织损伤。血浆 D 乳酸含量可以反应肠黏膜损伤程度和通透性变化， Montero 等12研究证实肠 I R 损伤包括肠组织形态学与肠道功能的改变，给予 NAC 等抗氧化剂可以有效改善肠通透性增高等变化， 显著降低雄性 Wistar 大鼠肠 I R 血浆D 乳酸水平， 同时还能减轻全身炎症反应的程度。 然而， Olanders 等22指出肠 I R 后大鼠回肠、结肠、肺及胰腺组织中 ICAM 1 表达显著升高，但是应用NAC
11、 后对 ICAM 1 表达未见影响，同时却发现肠 I R 后血管内皮白蛋白渗液、5肺脏中性粒细胞扣留（neutrophil sequestration）显著增多、血浆白介素 1（IL 1）水平显著升高，应用 NAC 可以有效抑制以上变化。从而推测，NAC 防治肠 I R相关 IBFD 可能与其能够显著降低血管内皮白蛋白渗液、中性粒细胞扣留及血浆IL 1 水平有关。3.2 炎症性肠病 炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)分为溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn disease，CD)，IBD 发病多伴随产生肠道细菌
12、引起的黏膜免疫反应失调等 IBFD 改变。近年来，在多种方法诱导的IBD 动物模型中的研究表明，NAC 能够有效减轻肠道充血、水肿、溃疡等炎症反应，起到防治 IBD 相关 IBFD 作用。Akgun 等9研究发现，对乙酸诱导的结肠炎大鼠造模后连续 7 d 给予 NAC 100 mg/kg 体重可显著降低肠道组织内髓过氧化物酶、氧化型谷胱甘肽、一氧化氮浓聚物含量，有效抑制自由基产物生成与炎症反应，显著降低大鼠结肠损伤程度，但给予 20 mg/kg 体重未见保护作用。Ardite 等23指出 NAC 可通过增加三硝基苯磺酸和乙醇诱导的急性 IBD 大鼠体内 GSH 水平，来减轻肠道黏膜的损伤程度。
13、造模后 4 h，给予口服剂量的 NAC 40 mmol 能够使大鼠体内 GSH 水平增高 1 倍，并可减少造模 24 h 后 60% 70%的肠道黏膜的损伤程度。Ruh 等17指出非类固醇类消炎药吲哚美辛诱导的炎症性肠病可导致肠道绒毛的血液灌注增加，可能与产生的过氧化物及其前体参与调节肠道黏膜的血液供应有关，NAC 能够通过其抗氧化性来改善肠道绒毛血液灌注，减轻小肠肠道充血、水肿、溃疡等炎症反应及肠屏障功能障碍。Harrison Findik 等24研究表明抗氧化剂 NAC 与维生素 E 可以有效抑制乙醇对转录因子 CCAAT/增强子结合蛋白(CCAAT/enhancer binding pr
14、otein alpha，C/EBP)活性和肝脏中抗微生物蛋白海帕西啶(hepcidin)表达的减量调节以及对十二指肠内二价金属转运体61（divalent metal transporter 1）的增量调节，进而减轻乙醇对肠道组织的氧化性损害以及肝脏内铁含量的堆积。Rotting 等发现25NAC 减轻次氯酸诱导的马结肠炎严重程度、保护肠黏膜的作用可能与阻止嗜曙红细胞迁移（eosinophil migration）等机制有关。Xu 等26指出脂多糖诱导炎症性肠病的发病机制可能与其能够产生对肠组织内孕烷 X 受体（pregnane X receptor）以及细胞色素 P450 3al1（cyto
15、chrome P450 3al1）的减量调节有关，NAC 可以通过对抗肠道内氧化应激来抑制这种减量调节，进而起到防护脂多糖诱导的炎症性肠病作用。另外研究还发现，NAC 可抑制脂多糖诱导的炎症性肠病肠组织内线粒体解偶联蛋白 2 基因(uncoupling protein 2，UCP2)表达27。3.3 放疗或化疗等理化损伤 放疗或化疗在抑制或杀伤癌细胞的同时，对肠道组织及细胞也有一定的损伤，产生不同类型和不同程度的不良反应。肠组织细胞对放射线极为敏感，电离辐射可导致小肠隐窝上皮细胞发生暂时性增殖抑制及部分细胞变性坏死、凋亡等异常改变，使绒毛上皮的更新缺乏来源，进而破坏了绒毛上皮结构的完整性。放射
16、线对肠道隐窝上皮细胞的直接损伤作用及随后的绒毛上皮结构破坏可进一步导致肠屏障功能障碍28。大鼠全身接受 3.5 Gy 射线照射后肠黏膜损伤严重，NAC 连续一周胃内预处理给药，可以通过清除 ROS 降低大鼠体内谷胱甘肽 S 转移酶、谷胱甘肽还原酶类的活性，增加抗氧化物酶、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)的含量，发挥清除超氧游离基、过氧化氢产物等活性氧簇的作用，进而对大鼠肠道辐射损伤起到显著防护效果，有效保护肠道黏膜结构与功能的完整性4。胃肠黏膜损伤是许多化疗药物剂量毒性的反应，也是大剂量化疗患者骨髓抑制常见的并发症29。近来研究发现氧化应激在多种化疗药物导致的胃肠道损害7中起着重要的作用，应用 NAC 等抗氧化剂 80 或 150 mg/kg 体重能够有效抑制甲氨蝶呤对小肠的损害以及引发的嗜中性粒细胞浸润，保护肠道黏膜形态结构完整性，这是其通过清除小肠内 ROS、调节肠道内氧化还原酶活性及脂质过氧化产物含量进而影响细胞内
