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1、1慢性前列腺炎病因学研究进展【关键词】 前列腺炎慢性前列腺炎(chronic prostatitis, CP)是表现为以排尿异常及慢性盆腔疼痛为主，或伴有性功能障碍、精神神经症状的一类综合征。主要好发于成年男性，约有50%的男性在其一生的某个阶段会受其影响。由于受研究对象、方法、疾病的暴露性等因素影响，不同学者对 CP 的流行病学研究结果也有所不同，国内外报道其患病率约在 9%-16%之间，并且已经成为 50 岁以下男性就诊于泌尿外科的首要原因。美国国立卫生研究院(NIH)对前列腺炎提出了既适合于研究又适用于临床的新分类方法，其中将 CP 分为慢性细菌性前列腺炎(chronic bacteri
2、al prostatitis, CBP, 型)，慢性非细菌性前列腺炎(chronic non bacterial prostatitis, CNP)/ 慢性盆腔疼痛综合征(chronic pelvic pain syndrome, CPPS，型，又分炎症性a 和非炎症性b)及无症状炎症性前列腺炎(asymptomatic inflammatory prostatitis, AIP，型)。CP 严重影响患者的生活质量，其程度与心梗、不稳定心绞痛或活动性克隆氏病相当1。目前对其治疗尚不理想，其发病机制复杂，是由多种不同因素参与，本文就其主要病因学方面作一综述。1 前列腺长期充血因素最早在 19 世
3、纪，人们就观察到反复的会阴部损伤会引发前列腺炎。长距离的骑车、骑马、久坐及频繁的性交、手淫、性兴奋等会诱发前列腺炎。前列腺内外被膜之间有丰富的静脉丛，长期物理损伤及不良刺激会造成前列腺的损伤、充血、出血、水肿甚至坏死，使局部抗感染能力下降，容易诱发病原体感染，或使原有的炎症反应加重。22 病原体感染2.1 细菌性因素 自 20 世纪初以来，随着对细菌及感染性疾病的认识加深，人们就开始关注细菌与前列腺炎之间的关系。通过传统细菌培养方法诊断的 CBP只占前列腺炎总数的 5%-10%，大多数患者被归类为 CNP。近年来，使用聚合酶链反应(polymerase chain reaction, PCR)
4、的方法为鉴定不能常规培养的病原体开辟了一条新途径。Krieger2用 PCR 方法测得 120 例 CNP 患者的前列腺活检组织中四环素抗药基因阳性 30 例，占 25%；134 例前列腺活检组织中 16SrRNA 基因阳性103 例，占 77%，对这些 DNA 进行序列分析发现其与变形杆菌、大肠杆菌、孤菌核苷酸序列的相似性85%，认为 CNP 患者前列腺液中存在常规培养方法培养不出的细菌。刘政军等3应用 PCR 的方法检测 24 例 CNP 患者和 10 例正常人前列腺液中革兰氏阴性菌 16SrRNA 基因，发现前者有 13 例阳性(占 54%)，后者仅有 1 例阳性(占 10%)，两者有显
5、著差异，也认为 CNP 患者前列腺液中存在常规方法培养不出的细菌。因此，CNP 实际患病率可能高于文献报道数值。以往认为引起 CBP 的细菌主要是革兰氏阴性菌为主，但近年来很多研究发现革兰氏阳性菌占有更高的比例且以凝固酶阴性葡萄球菌为主。这可能跟过去由于实验室条件限制而将有致病能力、能引起泌尿系感染的葡萄球菌不予报告有关；另一方面跟慢性前列腺患者长期使用抗生素有关。革兰氏阳性菌除葡萄球菌属外，尚有链球菌属等。但也有学者对他们在前列腺炎发病中的意义表示怀疑。有关革兰氏阳性菌是否真正引起 CP 有待进一步研究。革兰氏阴性菌中，埃希氏大肠杆菌属是最为常见的，其他变形杆菌、克雷伯菌属、假单胞菌等则较少
6、引起前列腺炎。近年来，随着淋菌性尿道炎的增多，淋菌性前列腺炎的发病率逐渐增高，成为一个不容忽视的病原菌。32.2 非细菌性因素 20 世纪 50 年代，发现了无细菌感染的前列腺炎，从而扩大了人们对 CP 病原体的进一步认识。目前认为，沙眼衣原体、支原体、滴虫、真菌、病毒等均可导致 CNP。20 世纪 90 年代以来，沙眼衣原体和解脲支原体性前列腺炎的患病率和检出率逐年提高。Badalyan4对根据前列腺症状得分指数(IPSS)、NIH 前列腺炎症状指数(CPSI)及“四杯法”评定为型 CP 的 165 例患者中用 PCR法对衣原体和脲原体感染情况进行检测，发现有 69 例(42%)患者能检测到
7、至少一种病原体。CP 病原体谱的变化，可能与性传播疾病的增加及抗生素的广泛滥用有关。2.3 复合感染与感染途径 CP 的病原体大多是由单一的微生物，但也存在复合感染的现象。邵强等5在应用细菌学和 PCR 法检测了尸体前列腺组织中各病原体，首次发现了前列腺组织内存在复合病原体感染。复合感染出现形式多样，可以是细菌、病毒、衣原体、支原体等的任意组合。病原体的侵入途径一般认为有三条：逆行性尿路感染，此为最常见的感染途径；血源性感染；邻近器官(如直肠)的感染扩散。3 前列腺内尿液返流1980 年，Ramirez 6发现 CP 患者常合并有前列腺结石，而对后者进行结晶分析发现前列腺结石是由尿液成分组成而
8、非前列腺分泌物，这提示 CP 患者存在尿液返流的可能。陆续开展尿液返流研究已基本证实 CP 存在着不同程度的尿液返流机制。Kirby7将炭末悬液在前列腺切除前注入膀胱，次日在切除的前列腺中发现炭末，这强有力的证实存在尿液返流机制。邓春华等8采用核素尿路动态显像的检查方法发现 CP 患者在排尿过程中及排尿后均存在明显的尿液返流。由于前4列腺外周区域的腺管粗且侧对着尿流方向，甚至以直角进入尿道，这一解剖学特征是发生尿液返流的基础。尿液返流至前列腺腺管内可引起化学性前列腺炎，同时也易将病原体带入前列腺内，继发细菌性前列腺炎。尿液返流的机制可能与 CP引起的功能性尿路梗阻所致的后尿道高压相关。因为 C
9、P 患者多伴自主功能紊乱，致 肾上腺受体兴奋性增高，以及感染刺激括约肌神经，从而导致或加重后尿道神经肌肉功能失调，膀胱颈部功能紊乱和骨盆肌群痉挛，使排尿时前列腺部尿道压力增大，导致尿液返流或加重 CP。4 自身免疫因素在 CNP 发病中，支原体、衣原体等虽是常见的微生物，但有学者认为微生物感染可能不是重要的致病因素，因为正常人尿道中也可见到这些微生物。近年来有人对感染与症状之间的关系提出疑问，因为在无症状性前列腺炎患者前列腺液内发现局部细菌数量并不少于甚至超过 CP/CPPS 患者。此外，排除技术性原因外，相当一部分有症状的 CP 患者却检查不到病原体的存在。因此，近年来 CP 的免疫学研究越
10、来越受到关注。Shortliffe9用固相放免分析法测定了 CNP 患者前列腺液中的 IgA、IgG 以及总含量，发现 IgA、IgG 的含量明显高于对照组，说明人类的 CNP 发病极有可能与免疫功能失调有关。白细胞介素 6(IL 6)是一种能刺激T 细胞增殖并能刺激 B 细胞产生抗体的细胞因子，Orhan10报道 CPPS a 和b 患者精浆中 IL 6 水平较对照组有显著增加。Batstone11研究了 CPPS 患者外周血 T 细胞在精浆中的增殖反应，具体方法是将外周血 T 细胞与自身精浆共同培养，结果发现实验组中有 13 例 T 淋巴细胞出现明显增殖反应，而正常 20 例对照组中仅有
11、3 例出现增殖反应，两组有显著差异，说明 CPPS 的发病有自身免疫反应的参与。John12发现与 100 名健康志愿者组成的对照组相比较，88 名 CNP5患者前列腺组织中 CD3T 淋巴细胞数量明显增多，血清补体、血液及精浆中白介素含量也相应增多，而 CD20B 淋巴细胞却未见改变。同时他又发现患者前列腺腺泡内 T 淋巴细胞的浸润主要以细胞毒性 T 细胞为主，用 IgG 进行免疫调节治疗能在一定程度上减轻疼痛症状13。因此他认为 CNP 的病因可能有自身免疫的参与，且存在于 CNP/CPPS 中的免疫反应是一个特异性的细胞免疫过程。目前为止，多数学者认为 CNP/CPPS 的自身免疫机制是
12、一种细胞免疫过程。近年来，又有研究发现 CNP 患者的前列腺液免疫抑制因子含量较其在血清中含量明显减少，分泌性免疫球蛋白(SIgA)含量明显增高，与正常对照组有明显差异14 15。免疫抑制因子主要由肝细胞及巨噬细胞产生，参与体液免疫反应，在某组织含量减少，能使体液免疫增强，引起自身免疫性疾病。对前列腺液免疫抑制因子减少者用免疫抑制剂泼尼松治疗能取得一定的疗效，因此推断 CP 的发病可能与体液免疫参与有关。这一项研究又丰富了 CP 的自身免疫学说。关于前列腺内的抗原，以往都认为可能是来自尿道微生物的残留物或尿道炎症过程中的坏死物质、分解产物等，但 Dunphy16在 62 例症状性前列腺炎受试者
13、中发现其中有 6 例血清中存在一种名为 MAD PRO 34 的核仁抗原蛋白，而正常对照组 71 例中却无 1 例存在(P=0.00897)，并且这 6 名患者血清中能检测到针对该自身抗原的特异性 IgG。这说明部分前列腺炎患者可能存在自身抗原。5 遗传易感性因素据流行病学研究发现，23%的 CP/CPPS 病人其一级男性家属中也患有 CP。因此逐渐开展了 CP 的基因表达研究。现已初步认为 CP 有一定的遗传易感性。Riley17分析了 120 例 CP/CPPS 患者和 300 例正常人的磷酸甘油激酶基因旁的6短串联重复序列(STR)的多态性。在 Xq11 13 染色体区的磷酸甘油激酶基因
14、旁有高度多态性的 STR，而该 STR 存在于已知与前列腺疾病易感性相关的 DNA 区域。他对 9 个不同等位基因进行检测发现，所有 CPPS 患者的等位基因分布不同于对照组，这表明 Xq11 13 可能含有使患者易感 CPPS 的遗传位点。Shoskes18研究了 CP/CPPS 患者遗传基因的多态性与细胞因子基因表达的关系。他对 CP/CPPS组与对照组进行基因组 DNA 比较，发现两组在 TNF 、TGF 、IL 6 等位基因的表达频率上无明显差异，然而 CP/CPPS 组患者更倾向于 IL 10 基因的低表达。但亦有人认为细胞因子的基因多态性有一定的局限性，也许对某个体来说即使是某种细
15、胞因子的低表达型基因，但在某些刺激因素作用下也会大量产生该细胞因子19。6 自主神经功能失调及精神心理因素陈群等20对 236 例前列腺炎患者进行疾病 90 症状总分评分，发现其均值明显高于我国常模，其中 107 例(占 45.2%)有不同程度的情绪障碍，说明在就诊的前列腺炎患者中近 50%伴有精神异常。此外，CP 患者常有性欲减退、早泄、阳痿等一系列性功能障碍。这些自主神经功能紊乱表现可致 肾上腺素受体兴奋性增高，从而导致或加重膀胱及后尿道神经肌肉功能障碍、植物神经功能紊乱，进而使排尿时前列腺部尿道压力增大，尿液返流入前列腺而致病。后尿道神经肌肉功能障碍还使尿道闭合压升高，引起会阴部疼痛，是
16、前列腺痛的重要原因，而疼痛又加重患者的情绪反应，造成恶性循环。长期精神上的不良刺激也会带来细胞和分子水平上的一系列改变。有研究发现除了引起许多如细胞因子、细菌毒素、缺氧等改变外，还会使肥大细胞释放其内容物，加重炎症及免疫反应。陈修德21将 258 例CP 患者随机分为对照组和心理治疗组，对照组只用抗生素和中成药治疗，心理治7疗组除用上述药物外，还应用心理认知疗法，结果发现心理治疗组症状改善明显优于对照组，因此认为对 CP 患者辅以相应的心理治疗是行之有效的。这间接反映了精神因素在 CP 发病中的重要作用。 7 其他发病因素CP 患者大多能在其前列腺液中发现白细胞的增多，以及能检测到一些炎症介质的异常。因此，以往认为 CP 是一种非特异性的炎症过程。近年来，有人提出前列腺炎引起的疼痛可能是有外周及中枢神经系统的炎症所致。Ishigooka22发现对小鼠前列腺及膀胱进行化学刺激会引起 L5 S1 脊髓 c fos 的表达，同时引起相应皮肤传入神经纤维分布区的血浆外渗，这
