1单核细胞趋化蛋白-1 与子宫内膜异位症 摘要：单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)是一种作用很强的单核细胞趋化、活化因子，可由多种细胞产生子宫内膜异位症患者腹腔液及异位病灶组织中 MCP-1 的含量增加，它通过募集并激活外周血单核细胞进入腹腔，导致腹腔液中巨噬细胞的数量及活性增加，而参与子宫内膜异位症的发病机制 子宫内膜异位症（EM）的发病机理至今尚未阐明，但可以认为 EM 患者腹腔液中的巨噬细胞含量及活性增加所诱发的一系列免疫功能及细胞因子等方面的变化在该病的发生及发展过程中起着关键的作用[1]而腹腔液中的巨噬细胞为终末细胞，本身不具增殖能力，因此在 EM 的发病过程中，外周血单核细胞迁入腹腔，导致腹腔液中巨噬细胞的数量及活性增加，是极为重要的环节近来人们致力于研究导致腹腔内巨噬细胞增多的始动因素，许多作者认为 MCP-1 在此环节中发挥了关键性的作用[2,3]单核细胞在体内的迁徙受多种因素的影响[4]，其中最引人注目的为 MCP-1，其通过募集并激活外周血中单核细胞迁入腹腔[4]，导致腹腔液中巨噬细胞的数量及活性增加，而参与 EM 的发病机制。
本文就目前对于 MCP-1与 EM 相关性的研究进展综述如下 MCP-1 的生物学活性 MCP-1 是一条由 76 个氨基酸残基构成的碱性蛋白质，基因定位于染色体17q11、2-12，为一种为对单核细胞具有特异性趋化及激活活性的细胞因子，是吸引单核细胞浸润到肿瘤及组织中的有效介质在单核/噬细胞表面有 MCP-1 高亲2合力的特异性结合受体，125I 标记的 MCP-1 能很迅速地与单核细胞相结合当只存在一个跨内皮细胞层的浓度梯度时，MCP-1 才能促进单核细胞的迁移，说明其作用是可溶性趋化，而非接触性趋化[7]MCP-1 特异性地作用于血液单核细胞，使细胞内 Ca++浓度增加和呼吸暴发(respiratory burst)，产生和释放超氧阴离子，释放溶酶体酶，最终活化成为巨噬细胞[8]MCP-1 还能诱导单核细胞表面粘附分子的表达及细胞因子 IL-1 和 IL-6 的表达，可调节单核细胞的多种功能[9] MCP-1 可由许多细胞产生，如内膜细胞、单核/巨噬细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细胞及某些肿瘤细胞等，而这些细胞合成分泌 MCP-1 可受 IL-1、TNF等多种细胞因子的调控[10]。
MCP-1 在子宫内膜异位症发病中的作用 一、MCP-1 在 EM 腹腔液中的变化 人们曾认为 EM 患者的腹腔液中缺乏某种能抑制巨噬细胞成熟的因子而至使腹腔液中巨噬细胞数量增加近年来研究证实[11,12]，EM 患者腹腔液的趋化活性显著增加，募集外周血单核细胞迁入腹腔，是导致腹腔液中巨噬细胞的数量及活性增加的主要原因Akoum 等[5]应用 ELISA 方法检测了 36 例 EM 患者腹腔液中 MCP-1 的浓度及活性，并以 21 例行输卵管结扎的正常妇女的腹腔液作为对照结果显示，EM 患者腹腔液中 MCP-1 的浓度均较显著高于非 EM 患者，并证实腹腔液的趋化活性与 MCP-1 的表达水平呈正相关，且腹腔液 40％～53％的趋化活3性可被 MCP-1 的特异性抗体所抑制，而对照组则无此抑制作用，说明患者腹腔液中高水平的 MCP-1 对单核细胞的募体及激活具极为重要的意义研究认为导致EM 患者腹腔液中 MCP-1 浓度增高的因素可能为：①异位病灶内的内膜细胞可产生并释放 MCP-1；②EM 患者在位内膜细胞产生 MCP-1 水平上调，通过输卵管而进入盆腔；③活化的腹腔巨噬细胞可表达高水平的 MCP-1。
二、异位子宫内膜组织中 MCP-1 表达 EM 患者病灶局部分泌的趋化因子对照引巨噬细胞进入腹腔发挥关键性的作用，Weil 等[11]研究发现培养异位组织＞7h 的上清即对单核细胞具有趋化活性，而正常内膜及卵巢组织的培养上清则无此特性，提示异位病灶组织具有分泌某种趋化因子的能力通过对培养的异位同膜细胞分泌 MCP-1 进行研究[6]，证实异位内膜的腺细胞及间质细胞均可产生 MCP-1，且细胞因子如 IL-1、TNF 可使其产生增加，此诱导作用呈时间依赖性及剂量依赖性，最早在刺激 6h 后，即可见 MCP-1水平上升干扰素（IFN-γ）单独作用不能使 MCP-1 的产生增 加，但和 TNF 共同作用时，可导致 MCP-1 水平的显著性上升，并呈剂量依赖性作者指出由于 EM患者的腹腔液中 IL-1、TNF 及 IFN-γ 水平均明显升高，盆腔的异位内膜组织在这些高水平的细胞因子刺激下合成及分泌 MCP-1 增加，释放于腹腔液中，发挥趋化及激活因子的作用，吸引巨噬细胞进入腹腔，导致腹腔内环境的改变而加重 EM的进一步发展[13]Henzama 等[14]的实验证实 TNF 是通过蛋白激酶 C 的活化，导致原癌基因 c-fos 和 c-jun 的激活，进而诱导 MCP-1 基因的表达，而应用蛋白激酶 C 抑制剂和 c-fos、c-jun 基因的反意寡核苷酸均能抑制 TNF 诱导的 MCP-1 基4因的表达。
据此，可以认为盆腔异位病灶与腹腔内环境之间存在着相互影响，互为因果的关系：异位病灶产生 MCP－1 导致腹腔巨噬细胞增多，而后产生的 TNF 等细胞因子又作用于异位病灶，由此形成恶性循环，加剧 EM 病变 三、MCP-1 在 EM 患者的位子宫内膜细胞中的表达 有研究显示[6,15]培养的子宫内膜细胞能持续地分泌单核细胞趋化因子，而M 患者在位内膜细胞所产生的 MCP-1 明显高于非 EM 者，且其表达水平受细胞因子如 IL-1 及 TNF 的调控[16]最近 Jolicoeur 等[17]应用原位及杂交及免疫组化的方法检测 47 例 EM 患者子宫骨膜组织中 MCP-1 的表达，并以 22 例非 EM 患者的子宫内膜组织作为对照组其研究结果显示，EM 患者内膜组织的腺细胞所表达 MCP-1 mRNA 及蛋白均显著高于对照组，在临床分期为Ⅱ级的患者 MCP-1蛋白的表达最高，而在重症（Ⅲ～Ⅳ期）患者其 mRNA 的表达水平达高峰作者认为 EM 患者内膜组织 MCP-1 表达的上调说明灵 EM 的病因学中起关键作用的效应细胞介质 四、单核/巨噬细胞中 MCP-1 的表达 体外研究[18]表明，血液中新鲜分离得到的单核细胞并不含有可检测的 MCP-1 mRNA，但将单核细胞置 37℃培养 4h 后，其 MCP-1 mRNA 能明显诱导出来，且其表达水平对单核细胞的密度有很高的依赖性，并成正相关。
提示腹腔液中单核细胞的密度越高，则其表达 MCP-1 的水平越高细胞密度对 MCP-1 表达的调控5在转录水平进行，由酪氨酸蛋白激酶和蛋白激酶 C 介导的信号传递导致 MCP-1基因的转录单核/巨噬细胞中 MCP-1 的表达也受许多因素的影响或调控Brach等[19]研究结果提示，单核/巨噬细胞集落刺激因子（MG-GSF）作用于人血液单核细胞后，其 MCP-1 mRNA 的表达增加 7 倍；IL-4 也可促进单核细胞 MCP-1 的表达；而地塞米松则通过降低 MCP-1 基因的转录效率及降低 MCP-1 mRNA 的稳定性而下调单核细胞 MCP-1 的表达，可使其水平下降 40％～90％Colotta 等[20]研究显示，IL-1、TNF 和和 M-CSF 均能诱导单核细胞 MCP-1 的表达，蛋白质合成抑制剂亚胺环已酮可以阻断由 IL-1 及 TNF 诱导的 MCP-1 基因的表达已证实MCP-1 不仅对单核细胞具有趋化活性，也能激活单核细胞，使募集入腹腔的单核细胞液激活而分化成为巨噬细胞，而活化的巨噬细胞表达 MCP-1 mRNA 及其蛋白水平更高，由此循环，募集血液中的其他单核细胞不断地迁入腹腔，在 EM 的病理重理改变中发挥重要的作用。
结语 综上所述，MCP-1 是一种重要的单核细胞趋化、激活因子，其在 EM 的发生、发展过程中起着十分关键的作用EM 患者的异位内膜细胞、在位内膜细胞及腹腔液中单核/巨噬细胞通过自分泌和/或旁分泌可产生高水平的 MCP-1，其为募集单核细胞迁入腹腔并分公成为活性巨噬细胞的关键因子因此，对 MCP-1 进行深入的研究，将有助于进一步了解 EM 的病因学 参考文献 1 Oral E et al.Semin Reprod Endocrinol,1996;14(1):257-267 62 Adoun A et al.Am J Obstet Gynecol,1996;175(6):1620-1625 3 ;Arici A et al.Eerul Steril,1997;67(6):1065-1072 4 Gao JL et al.J Esp Med,1993;177(6):1421-1427 5 Akoum A et al.Fertil Steril,1996;66(1):17-23 6 Akoum A et al.Am J Obstet Gynecol,1995;172(2):594-600 7 Randolph GJ,Furie MB.J Immunol,1995;155(7):3610-3618 8 Roling BJ et al.Blood,1991;78(4):1112-1116 9 Jiang Y et al.J Immunol,1992;148(8):3223-2428 10 sica A et al.J Immunol,1990;144(8):3034-3038 11 weil SI et al.Fertil Steril,1997;67(5):865-869 12 leive MC et al.Am J Obstet Gynecol,1991;168(2):592-598 13 rans N et al.Fertil Steril,1996;65(6):952-930 14 henazama S et al.J Biol Chem ,1993;268(13):9526-9532 15 akoum A et al.Fertil Steril,1995;63(2):322-328 16 arica A et al.Mol Cell Endocrinol,1995;107(1):189-197 717 jolicoeur C,Boulouil I.Am J Pathol,1998;152(1)125-133 18 zen K et al.Exp Cell Res,1994;215(3):172-179 19 brach MA et al.Mol Pharmacol,1992;42(1):63-66 20 colotta Fet al.J Immunol,1992;148(2):760-765 。