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1、1活血散结中药外用治疗老年痰瘀互结型 乳腺增生病的疗效作者：马民 张桂娟 马义 李德辉 郭慧 余咏宜 陈虹 顾海迪 郑安【摘要】 目的 研究活血散结中药外用治疗乳腺增生病的机制。方法 以病证结合方式， 选取 80 例老年痰瘀互结型乳腺增生病患者，并以活血散结中药药贴外用治疗，观察治疗前后乳房肿块的变化、疼痛、血清激素变化及病变组织c erbB 2、P53 基因蛋白表达等方面变化。结果 活血散结药贴外用可改善乳房部血液循环，抑制腺体增生，促进纤维组织吸收，有效调整体内激素水平和c erbB 2、P53 基因蛋白表达。结论 活血散结中药药贴外治，不仅通过皮肤、肌肉渗透和穴位刺激直达病灶，而且通过循
2、行于乳房的肝、胃、冲、任等经络，作用于全身以改善乳房血运，产生止痛、消肿散结及反射性调节内分泌功能的作用，同时可干预病变乳腺组织 c erbB 2、P53 蛋白表达，控制或逆转老年痰瘀型乳腺增生病癌变的进程。 【关键词】 活血散结中药药贴;外治;痰瘀互结型国内资料显示，40 岁以上妇女乳腺增生病发病率 38.8%49.3%。常有不同程度、不同性质的乳房疼痛和肿块。其中非典型增生与乳腺癌关系密切，是乳腺癌一级预防的重点。西医认为本病与内分泌激素紊乱等有关，目前尚未有特效疗法，治疗上多采用激素制剂、维生素类药物及手术等治疗方法。中药外治法是中医学传统特效的治疗方法之一，具有药物经皮吸收和作用于经络
3、穴位的双重治疗作用,“内病外治”的临床疗效显著。中医药外治其疗程短、见效快、操作简单且价格便宜，2符合患者的要求，极具优势。我们选择疏肝调经、活血软坚的中草药，研制开发成中药药贴外敷治疗本病，取得较好的临床疗效。1 资料与方法1.1 临床资料 病例来源于 2005 年 3 月至 2008 年 3 月暨南大学附属第一医院门诊患者，随机抽取乳腺增生病痰瘀互结型患者 80 例，乳腺增生病诊断标准和中医证型标准参照中华中医外科学会乳腺病专业委员会第八次会议标准1。随机分为治疗组(活血散结中药药贴组)50 例，对照组(散结乳癖贴膏外用配合乳康片内服，分别为齐齐哈尔鹤祥制药有限责任公司和陕西安康正大有限公
4、司生产)30 例。治疗组 50 例，年龄 4556 岁，平均(43.66.12)岁;病程 0.512 年，平均(6.221.17)年。对照组 30 例，年龄 4357 岁，平均(42.417.76)岁。病程 5 个月10 年，平均(6.221.17)年。两组年龄、病程、病情经统计学处理无显著性差异(P0.05),具有可比性。正常组为 15 例暨南大学健康体检者。1.2 方法 治疗组患者用活血散结中药药贴，选择肿块和痛点显著处外敷，3 d更换 1 贴，1 月为一疗程，最长 3 个疗程;对照组用散结乳癖贴膏外用配合乳康片内服，乳康片每次 2 片，每日 2 次，同时散结乳癖贴膏敷贴于乳房患部 3 d
5、 更换 1贴，1 月为一疗程，最长用药 3 个疗程。观察以下指标：两组药物总疗效;乳房疼痛、包块疗效;其他症状疗效(情绪变化、月经不调、腰膝酸软等);对内分泌激素影响(放免法测定);对病变组织 c erbB 2、P53 蛋白表达影响：取患者病变乳腺组织活检，采用免疫组织化学 S P 法检测治疗前后 c erbB 2、 P53 蛋白表达的变化情况。c erbB 2，P53 阳性结果评定标准：c erbB 2 胞膜上出现棕黄色颗粒，P53 胞核内出现棕黄色颗粒。阳性细胞判断:无阳性细胞为( );根据阳性细3胞数比例分为 3 级:小于 25%为(+)，25%50%( )，50%( )。细胞染色的深浅
6、不作为判断阳性程度的指标。评分指标:每一个“+”计 1 分，阴性为 0 分。试剂盒购自晶美生物工程有限公司。1.3 疗效的判断标准 参照中华中医药学会外科学会乳腺病专业委员会(2002年)制定的疗效判定标准：治疗前后积分改善率=(治疗前总积分 治疗后总积分)/治疗前总积分100%;治愈:改善率90%;显效:改善率 7089%;有效:改善率3069%;无效:改善率30%。病情积分标准：乳房疼痛:疼痛基础分 6 分;触压痛，无自发痛 12 分;阵发性自发痛 18 分;持续性自发痛，不影响生活 24 分;持续性自发痛，伴放射，影响生活 30 分。肿块硬度:质软如正常腺体 3 分;质韧如鼻尖6 分;质
7、硬如额 9 分。肿块范围:局限于 1 个象限 1.5 分;12 个象限 3 分;34 个象限 6 分;56 个象限 9 分;78 个象限 12 分。最大肿块直径:最大直径2 cm 3 分;最大直径 2.15 cm 6 分;最大直径5 cm 9 分。伴随症状:分情绪变化、月经异常、腰膝酸软、两胁胀满、瘀血症状 5 个症状，各伴随症状均按以下标准评分:未变 3 分，改善 2 分，恢复正常 1 分。病情总积分=+1.4 活血散结中药药贴 本药贴系广东省科技攻关课题成果，主要药物有：玫瑰花、橘核、丁香、当归、乳香、肉桂、麝香、冰片等，各药物按 11 等分经粉碎、萃取等制剂加工程序，制作成 5 cm5
8、cm 外用中药贴剂，每贴含生药 6 g。由暨南大学第一附属医院制备。1.5 统计学方法 组间比较用 t 检验，两组率比较用 2 检验，等级资料用秩和检验、Ridit 分析。2 结 果42.1 两组治疗后总疗效对比 见表 1、表 2。表 1 两组治疗后疗效比较表 2 两组治疗后积分情况比较与治疗前比较：1)P0.05;与对照组相比较：2)P0.052.2 治疗前后乳房肿块最大直径对比 见表 3。表 3 两组治疗前后肿块最大直径比较与治疗前比较：1)P0.05;两组治疗后比较：1)P0.012.3 治疗前后乳房疼痛比较 见表 4。 表 4 两组治疗后乳房疼痛改善情况比较与治疗前比较：1)P0.01
9、，2)P0.05;与对照组比较：3)P0.052.4 治疗前后 c erbB 2、P53 蛋白表达比较 见表 5。表 5 两组治疗前后c erbB 2、P53 蛋白变化比较与治疗前相比较：1)P0.05;与对照组比较：2)P0.052.5 治疗前后血清激素变化比较 见表 6。2.6 不良反应 检测治疗组用药前后患者的血、尿常规及肝、肾功能，未发现有异常表现。对照组在月经期用药时发现部分患者经期延长、出血量较多，停药后消失。活血散结中药药贴组未发现任何不良反应。表 6 两组治疗前后血清激素变化比较与正常组相比较：1)P0.05;与治疗前比较：2)P0.01 3 讨 论中医学认为乳腺增生病的发生与
10、肝、肾和冲任等脏腑经络功能密切相关。故临床辨证论治一般分为肝郁气滞型、痰瘀互结型、冲任失调型 3 种类型。国内诸多临床观察及实验研究认为非典型增生患者主要表现为痰瘀互结型患者，主要见于中老年女性，且痰瘀互结型患者病变组织具有较强的生血管活性;从而发生恶变转化为乳腺癌的机率高，应提高重视加强随访治疗，预防其癌变2。目前乳腺增生病5的治疗尚无特效药物，外治疗法是中医学传统特效的治疗方法之一，现代临床证实，中药外治法除了能起局部作用外，还可以透过皮肤进入血液循环，发挥全身作用;皮肤角质层还具有贮存作用，有着超越一般给药方法的独特优点。而且其避免了药物在肝脏的“首过效应”和胃肠道破坏，减轻了药物的副作
11、用。由于进入体内的药物较多部分可以直接到达病变部位，因此这种给药途径具有提高疗效、减少药物进入体内剂量的优点3，4。外用于局部的中药，其中所含的生物活性具有影响受体的作用，尽管它们含量极微，却可通过激素 受体 环化酶 cAMP 蛋白激酶途径产生生理放大效应。所以外治中药的生物活性在通过影响受体产生生理效应的同时，经络的传导感应还可使中药的活性成分影响到机体其他多个层次的生理功能，而在循经感传过程中，它们之间有可能产生相互激发和相互协同的作用，从而导致了经络的特殊生理放大效应。也即是中药外治疗法可同时发挥药物和经络的双重作用5，6。本药贴具有温经活血、疏肝化痰散结的作用。方中玫瑰花具有活血化瘀，
12、行气疏肝之用， 本草纲目拾遗载：“玫瑰花和血行血，理气调经、滋补养颜”。肉桂可补元阳，暖脾胃，除积冷，通血脉， 丁香性温、味辛，入脾肺肾经，能温肾助阳，行气止痛。丁香提取物有促进透皮吸收的作用能够显著促进药物的经皮透过量。当归补血活血，调经止痛，乃女科圣药。冰片性凉，味辛苦，入心肺经，可通诸窍，散郁火， 本草经疏载:具有消肿止痛的作用。冰片既可以清热解毒，又能止痛，善治疮疡旧疾。麝香有开窍止痛、活血散结之效，且麝香还有雄激素样作用，能够对抗雌激素对乳腺组织的刺激。全方共达温经活血、疏肝化痰散结的治疗作用。本研究显示活血散结中药药贴可有效改善乳房部血液循环，缓解局部疼痛，同6时可抑制腺体增生，促
13、进纤维组织吸收。患者的乳房疼痛，主要由于乳腺导管及腺泡上皮增生和脱落，堵塞乳腺导管而其远端的小导管及腺泡继续增生，膨胀，从而导致乳房疼痛。治疗后血运障碍明显改善，本贴剂中活血散结行气药物能明显改善乳房局部组织血液循环，降低血液黏稠度，且具有较强镇痛作用。内分泌失调导致乳腺实质增生，引起小导管扩张，促进间质结缔组织增生，胶原化和炎性细胞浸润，治疗后乳房肿块均有不同程度缩小，说明中药药贴中化痰软坚散结药物促进病理产物和炎性渗出物的吸收，促进腺体周边纤维组织及其他物质的消散吸收，从而抑制乳腺腺体增生。乳腺组织受下丘脑 垂体 卵巢轴调节产生周期性变化。由于乳腺增生病的发生发展受到性激素的影响，而血清性
14、激素又受到下丘脑 垂体 卵巢性轴的调节作用，因此中药药贴改善激素水平可能是由于活血化瘀中药调整肝脏对激素的灭活能力，改善肝脏及全身的血液循环，有利于激素在体内的代谢。也可通过含碘成分的化痰药刺激垂体前叶产生黄体酮，降低体内雌激素水平7。近年来乳腺癌基础和临床病理研究表明 c erbB 2 是乳腺癌重要的预后分子标志物。p53 基因是重要的抑癌基因，p53 蛋白作为转录因子，通过阻止细胞复制和发动细胞凋亡保持基因组的稳定性，维持细胞正常生长，抑制细胞恶性增殖，对生长起负调节作用。国内外学者认为二者在乳腺增生病癌变的进程中发挥重要作用。本研究表明，活血散结中药药贴治疗组外用可有效调节痰瘀型乳腺增生
15、病患者 c erbB 2 、p53 基因蛋白表达，治疗后 c erbB 2 蛋白表达显著降低，而 p53基因蛋白表达明显升高，这可能与活血散结中药药贴治疗后通过改善乳房血运，反射性调节内分泌功能等综合调节作用，以影响 c erbB 2 、p53 基因蛋白表达而实现控制或逆转痰瘀型乳腺增生病癌变的进程。其更深层次的作用机制，有待7进一步深入研究。【参考文献】1 林 毅，唐汉钧.现代中医乳房病学M.北京:人民卫生出版社，2003:101 8.2 宋爱莉，孙贻安，杨 毅，等.乳腺增生病中医证型与血管生成关系的临床观察J.中国中西医结合杂志，2005;25(5)：454 6.3 李 忠.中医内病外治的研究进展及思路J.中医外治杂志,2003;12(6)：3 5.4 李 园,李佩文.中药外用透皮吸收研究进展J.医学理论与实践,1999;12(6)：367 9.5 董洪涛,李 静.经络穴位经皮给药系统的机理探讨J.中医研究,1998;11(4)：52 4.6 李万瑶,林 励,李万山.穴位中药外治法探讨J.中医外治杂志,2002;9(l)：3 5.7 徐 丽，刘丽芳，欧 春.乳增宁贴膏外贴治疗乳腺增生病的临床研究J.中华中医药学刊，2007;25(1)：103 5.
