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1、1冠心病合并 2 型糖尿病患者血清 MMP- 9，TIMP-1 及 hs-CRP 水平的检测及其临 床意义作者：章惺惺，蔡雪黎，汪大望【摘要】 目的 ：探讨外周静脉血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、基质金属蛋白酶组织抑制剂-1(TIMP-1)、高敏 C 反应蛋白(hs-CRP)水平与冠心病(CHD)合并 2 型糖尿病(T2DM)的关系并评价其临床意义。方法：选取 CHD 合并 T2DM 患者 31 例，单纯 CHD 患者 50 例，选择门诊体检者 30 例为正常对照组。用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清 MMP-9，TIMP-1，用免疫散射比浊法检测血清 hs-CRP 的表达情况。结果
2、：CHD 合并 T2DM 组血清 MMP-9 的浓度(M=409.62 ng/mL)显著高于CHD 组(M=263.40 ng/mL)及对照组(196.1544.89)ng/mL(均 P0.05)。CHD 合并 T2DM 组血清 TIMP-1 的浓度(229.2746.85)ng/mL低于对照组(272.7572.35)ng/mL(P0.05)。CHD 合并 T2DM 组血清 hs-CRP 的浓度(M=17.20 mg/L)明显高于 CHD 组(M=4.57 mg/L)及对照组(1.520.78)mg/L(均 P0.01)。CHD 合并T2DM 组患者血清 MMP-9，TIMP-1 与 hs-
3、CRP 的浓度呈正相关。结论：联合检测血清 MMP-9、TIMP-1 与 hs-CRP 可作为一种更为有效的预测糖尿病冠状动脉粥样硬化发生的临床指标。 【关键词】 基质金属蛋白酶;基质金属蛋白酶组织抑制剂;高敏 C 反应蛋白;冠心病;糖尿病，2 型Abstract: Objective: To explore the effect of matrix metalloproteinase-9 (MMP-9)， tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) and high sensitive C-reactive protein (hs-CRP
4、) in coronary heart disease(CHD)with type 2 diabetes mellitus (T2DM). Methods: Thirty one CHD with T2DM and 50 patiens with CHD were chosen ;and 30 2healthy volunteers served as control group. MMP-9 and TIMP-1 in serum were measured with ELISA， hs-CRP in serum was measured by immunoturbidimetric met
5、hod. Results: The level of MMP-9 in CHD with T2DM (M=409.62 ng/mL) was significantly higher than that of CHD group (M=263.40 ng/mL)(P0.05)and the control group(196.1544.89)ng/mL(P0.05). The level of TIMP-1 in CHD with T2DM (229.2746.85)ng/mL was significantly lower than that of control group(272.757
6、2.35)ng/mL(P0.05). The level of hs-CRP in CHD with T2DM(M=17.20 mg/L) was significantly higher than that of CHD group (M=4.57 mg/L)(P 0.01)and that of the control group(1.520.78)mg/L(P0.01). MMP-9 and TIMP-1 were significantly related with hs-CRP in CHD with T2DM (r =0.482，P0.01)(r =0.458，P0.05). Co
7、nclusion: Combined detection of serum MMP-9，TIMP-1 and hs-CRP can be used as effective clinical parameters forecasting diabetes related coronary atherosclerosis.Key words: matrix metalloproteinase (MMP) ;tissue inhibitor of metalloproteinase(TIMP) high sensitive C-reactive protein(hs-CRP);coronary h
8、eart diseas(CHD);type 2 diabetes mellitus(T2DM)糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一种以血糖代谢紊乱为特点的常见慢性疾病。糖尿病是冠心病(CHD)的一个非常重要的独立危险因素，与不合并糖尿病患者相比，合并 2 型糖尿病的冠心病患者，冠脉狭窄程度、多支病变发生率及心功能损害程度明显加重1。如何识别并尽早进行干预越来越成为人们关注的焦点。本研究通过检测冠心病合并 2 型糖尿病患者的血清 MMP-9，TIMP-1 及 hs-CRP 水平的变化，探讨其临床意义。1 资料和方法1.1 研究对象 所有实验组入选对象均为收住本院内分泌科、心内科
9、并经冠状动脉造影确诊的冠心病患者。CHD 合并 T2DM 组 31 例，其中男 19 例，女 12 例，年龄(63.99.5)岁;单纯 CHD 组 50 例，其中男 31 例，女 19 例，年龄(62.19.1)岁;正常对照组 30 例，男 13 例，女 17 例，年龄(62.08.9)岁，为我院同期门诊健康体检者，否认糖尿病及心血管病史，经体格检查及实验室检查健康，与实验组年龄、3社会背景相匹配的人群。排除有下列情况之一者：急、慢性炎症性疾病、恶性肿瘤、酮症酸中毒等糖尿病急性并发症、心源性休克、心肌炎或心力衰竭、近期重大外伤或手术、自身免疫性疾病、严重肝肾疾病、严重的全身其他系统疾病、近期服
10、用抗炎药、一个月内使用过胰岛素增敏剂等。1.2 检测指标 清晨空腹采肘静脉血 5 mL，2 h 内离心(3 000 r/min，10 min)取得血清，分管置于-70 C 冰箱中待用。用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清 MMP-9，TIMP-1 的水平，试剂盒购自晶美生物工程有限公司，由美国 RD systems公司生产。用免疫散射比浊法检测血清 hs-CRP 的水平，试剂采用美国 Beckman公司配套试剂。1.3 统计学处理方法 偏态分布的计量资料以中位数表示，正态分布且方差齐性，用单因素方差分析，两两比较用 LSD;方差不齐和(或)非正态分布，用 Kruskal-Wallis H 检
11、验，两两比较用 Nemenyi 法。相关分析采用 Spearman 秩相关。2 结果2.1 各组一般临床资料的比较 各实验组与正常对照组在平均年龄、体重指数、收缩压、舒张压、总胆固醇、甘油三酯低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、白细胞、尿酸、肌酐等相关危险因素之间差异均无显著性(P0.05)。2.2 3 组患者血清 MMP-9，TIMP-1，MMP-9/TIMP-1，hs-CRP 的比较 血清MMP-9 的测定结果：CHD 合并 T2DM 组血清 MMP-9 的浓度显著高于 CHD 组及对照组。血清 TIMP-1 的测定结果：CHD 合并 T2DM 组血清 TIMP-1 的浓度低4于对照组
12、，与 CHD 组比较差异无显著性。血清 MMP-9/TIMP-1 比值的结果：CHD 合并 T2DM 组血清 MMP-9/TIMP-1 比值高于 CHD 组及对照组。血清 hs-CRP 水平的测定结果：CHD 合并 T2DM 组血清 hs-CRP 的浓度明显高于 CHD 组及对照组。见表 1。2.3 CHD 合并 T2DM 组 MMP-9，TIMP-1 与 hs-CRP 的相关性分析 CHD 合并 T2DM 组患者血清 MMP-9，TIMP-1 与 hs-CRP 呈正相关(r=0.482，P 0.01)(r=0.458，P 0.05)。3 讨论3.1 MMP-9 及其组织抑制剂 TIMP-1
13、与糖尿病大血管病变 基质金属蛋白酶(matrix metallopro-teinase，MMPs)是一组具有许多共同生化性质的参与细胞外基质(extracellulatrix，ECM)降解的一个 Zn2+依赖性蛋白酶家族。T2DM 的广泛代谢异常可引起血管基底膜的结构和功能发生改变，从而使其降解与重构机制失常，在这些生理病理过程中，ECM 作为血管壁的主要成分发挥重要作用。因此，除了通常所说的遗传和生活方式等因素外，糖尿病大血管病变的发生和发展还与众多细胞因子和酶活性有关，其中 MMPs 及其组织抑制因子(tissues inhibitor of metallopro-teinases，TIM
14、Ps)在细胞外基质代谢中起重要作用。MMP-9 作为基质金属蛋白酶家族的重要成员，可降解基底膜胶原，是中膜平滑肌细胞增生迁移、穿过内膜弹力层及基底膜屏障的必需物质，在内膜损伤的反应及动脉粥样硬化(AS)形成过程中起关键作用。TIMP-1 与 MMP-9 形成酶原复合物而抑制 MMP-9 活性，在生理状态下 TIMPs 与 MMPs 共同作用维持动态平衡，有助于 ECM 合成与降解相对平衡和 ECM 成分相对稳定。本研究显示冠心病合并 2 型糖尿病组血清MMP-9 的浓度(M=409.62 ng/mL)显著高于单纯冠心病组(M=263.40 ng/mL)及对照5组(196.1544.89)ng/
15、mL(均 P0.05)。可见糖尿病患者动脉粥样斑块较非糖尿病者更不稳定，2 型糖尿病合并 AS 病变者 MMP-9 水平较单纯 AS 者明显升高，与文献2-3报道相同。因此， MMP-9 可能是一种可促进动脉粥样硬化进展和动摇不稳定斑块的因子，糖尿病合并 AS 者存在更高的 MMP-9，其动脉粥样斑块较非糖尿病者更不稳定，发生严重心脑血管并发症的风险更高4。本研究显示冠心病合并 2 型糖尿病组血清 TIMP-1 的浓度(229.2746.85)ng/mL低于对照组(272.7572.35)ng/mL(P0.05)，而与单纯冠心病组(219.5252.120)ng/mL比较差异无显著性(P0.0
16、5)，与 Mclennan 等5报道冠脉血管组织的基质金属蛋白酶组织抑制因子 1 表达和活性下降一致。本研究显示冠心病合并 2 型糖尿病组血清 MMP-9/TIMP-1 比值(M=1.72)高于单纯冠心病组(1.430.59)(P0.05)及对照组(0.790.35)(P0.05)，与文献6报道相同。TIMPs 与 MMPs 相互作用构成动态平衡，维持正常 ECM 的降解与合成，在某些外在触发因素作用下 MMPs 的抑制性调控丧失，ECM 降解增加。所以，MMP-9/TIMP-1 可能是决定 ECM 降解的主要因素：其比值越大，ECM 降解越多;比值越小，ECM 降解越少。MMP-9 与 TIMP-1 的失衡造成 MMP-9 的表达及活性增加从而促进 ECM 的降解和斑块的破裂，而造成这种比例失衡的确切机制还有待于进一步研究。3.2 hs-CRP 与糖尿病大血管病变 C 反应蛋白是机体组织受到各种损伤或炎性反应刺激后主要由肝脏产生的一种
