1产前诊断胎儿先天性心脏病的研究进展【关键词】 先天性心脏病;产前诊断;超声心动图;遗传学;环境因素先天性心脏病(congenital heart disease, CHD)是指胎儿时期心脏血管发育异常而致的心血管畸形，是小儿最常见的心脏病在 1000 个出生存活的婴儿中，约有 8名发生本病，因此产前诊断很受临床重视目前，对先心病进行产前诊断的主要方法有超声心动图检查、遗传学分析及环境因素调查，本文就产前诊断胎儿 CHD 的研究进展予以综述1 胎儿超声心动图的新技术1972 年 Winberg 最早报告宫内胎儿心脏超声心动图虽然多普勒超声最早应用于胎盘血流的检测，M 型超声心动图对胎儿心脏的研究已有许多年，但是直到二维超声影像和彩色多普勒超声系统的出现，才使得胎儿心血管的检查进入一个崭新的领域，并有了突飞猛进的发展目前更多的高新技术进入胎儿心血管检测，如组织多普勒显像、组织速度成像、组织谐波成像、能量多普勒成像、三维超声心动图等1.1 组织多普勒成像 1992 年, McDicken 等首先提出了组织多普勒成像(doppler tissue imaging, DTI)技术2003 年，Tutschek 等[1]采用 DTI 技术对妊娠中晚期的正常胎儿心肌活动研究时发现,该技术能显示所有胎儿的心肌运动，对胎儿心律失常进行分型和定位，从而对心脏整体和局部功能起监测作用。
然而，DTI 技术还存在一些不足：如对胎儿运动非常敏感，以及受到角度的限制，它要求所检测区域的运动方向与声轴线尽可能平行21.2 组织速度成像 组织速度成像(tissue velocity imaging, TVI)是建立在扫描线上采集和分析原始组织速度数据的新技术Rein 等采用该技术对 31 例妊娠18～38 周胎儿进行检查的研究表明，它在诊断各种室上性和室性心律失常方面有较大优势，尤其是那些传统技术难以诊断的心律失常1.3 谐波成像 Paladini 等[2]进行了探讨组织谐波成像(tissue harmonic imaging, THI)在胎儿超声心动图检查中的作用研究，表明 THI 的图像质量明显优于常规二维超声心动图，尤其在肥胖孕妇和常规二维超声心动图不能提供诊断信息时应用最佳1.4 能量多普勒成像 能量多普勒成像(power doppler imaging, PDI)是彩色多普勒的一项新技术，在评估血流动力学时有着非常重要的作用，但是它也存在一些缺点，如不能显示血流的方向、性质和流速等1.5 三维成像 胎儿三维超声心动图经历了从静态、动态到实时的发展过程，大大缩短了图像采集时间，提高了图像质量和重复性，在胎儿先心病的诊断中也起着越来越重要的作用。
Meyer 等分别应用三维及二维胎儿超声心动图对先心病胎儿进行对比研究，发现大多数先心病胎儿的三维成像是可行的，且能显示二维超声无法获得的切面深部的心脏结构，从而为复杂的先心病提供了额外的诊断信息Deng 等研究证实，实时三维成像可实时显示心脏结构的立体形态以及动态变化，显示出各结构与病变的毗邻位置与空间关系，及早对胎儿先心病作出诊断上述技术的综合应用以及新电子技术、图像处理技术的高速进展，使胎儿心血管结构、血流和功能的确认得到清晰显示，并且可以同时获得胎儿心血管解剖形态和血流动力学改变的独特诊断信息，典型的心血管畸形多可依靠超声作出诊断3[3，4]并且，作为一种非侵入性的诊断技术，目前仍然是产前诊断胎儿 CHD 的主要手段[5，6]然而，超声诊断受仪器档次和操作人员技术水平的影响比较敏感，病变较小或超声显示不满意时，容易漏诊2 遗传学分析2.1 染色体异常 染色体数目和结构的畸变都能引起各类综合征，如 21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征、5p-综合征等,多伴有 CHD，约占 CHD的 5%近年来的研究表明，CHD 与 22q11 微缺失有关杜玉荣等[7]对 25 例不同表型的 CHD 患者外周血标本进行 22q11 微缺失的检测，23 例单纯性 CHD 患者发生缺失者为 4 例;其余 2 例法洛四联症伴心外多发畸形患者均存在 22q11 缺失，研究结果表明，CHD 与 22q11 微缺失有关，国外研究也有类似报道[8]。
但 22q11微缺失是否与单纯 CHD 的发生有关还需要进一步的研究，以便为今后产前诊断和遗传咨询提供更可靠的依据2.2 单基因遗传性疾病 由单基因突变引起的 CHD 约占 3%，包括常染色体显性、隐性遗传性疾病和伴性遗传病如 Marfan 综合征、Hurler 综合征、Ellis-Van Creveld 综合征、进行性肌营养不良 Duchnne 型等均常合并 CHD2.3 多基因遗传 多数为单纯的心血管畸形而不伴有其他畸形，占 CHD 的 90%临床资料和流行病学研究表明，遗传因素在 CHD 的发病过程中发挥重要作用，遗传率约为 55%～65%因此，从分子水平上研究控制心脏发育的相关基因，对于探讨心脏病变的机制及探索人类遗传性心脏病的治疗方案及手段具有重要意义随着分子生物学的飞速发展，可能与 CHD 发病有关的基因逐渐被人们所认识宫4立国等[9]研究表明 HOXC5 基因 3 侧翼序列的 SNP 位点 A17860G 等位基因可能与单纯 CHD 发病有关，G17860 基因型患 CHD 的危险明显高于 A17860 基因型HOXC5 基因 3 侧翼序列的 SNP 位点 rs2071450 与单纯性 CHD 也有明显的相关性，具有 G 等位基因的人发生 CHD 的危险性相对增高。
MTHFR 基因与心脏圆锥动脉干缺损有一定关系，其 677TT 基因型可能是引起先天性心脏畸形的危险因素之一Shaw 等[10]也报道，NPPA T2238C 等位基因的突变可能是圆锥动脉干缺损的危险因素3 环境因素调查3.1 宫内感染 胎儿的心脏胚胎发育的关键时期是在孕第 3～8 周，在此期间，如果母亲发生病毒感染，导致胎儿患 CHD 的危险性增加，说明早孕期孕妇的病毒感染与先心病的发病有密切的关系国内一些研究表明，CHD 与孕妇早期风疹病毒、巨细胞病毒、弓形体、微小病毒感染密切相关目前，对柯萨奇病毒感染及孕早期流感还未得到肯定的答案，在一些研究中存在争议3.2 孕期用药 孕妇在妊娠早期服用某些药物可使胎儿患 CHD 的几率明显增高近期国外一些研究提示，孕早期使用红霉素类药物、安非他明类药物、非甾体抗炎药物和治疗甲状腺疾病的药物可能增加发生心血管畸形的危险在动物实验中发现，VEGF 和 Wortmannin 可以造成胚胎心脏发育异常，但还缺乏在人群中的研究[11]3.3 理化因素 父母在孕前或母亲在孕早期接触染料、油漆、涂料、有机溶剂等均增加 CHD 发病的危险，高温可以导致子代患 CHD 的危险性增加。
近几年，由于视频显示终端工作人员大量增加，人们对电磁场暴露是否增加子代 CHD 患病5的危险尤为关心，但目前绝大多数研究显示电磁场暴露对妊娠结局没有明显不利影响3.4 孕妇年龄 孕妇年龄过小，胎儿与发育中的母亲争夺营养，对母亲的健康和胎儿的发育均不利而孕妇年龄偏大，特别是 35 岁以上的高龄产妇，卵子质量降低，发生 CHD 等胎儿畸形的可能性增大[12]，发生难产、剖宫产的几率也会增加3.5 个人行为 孕妇在孕期吸烟和饮酒会增加胎儿 CHD 的危险，国内外都有相关报道Woods 等结果显示吸烟与心血管畸形有关联，Carmichael 等[13]的研究指出，孕期定期饮酒可以增加 CHD 的发生，且其危险程度随饮酒的次数和多少的增加而增加，存在剂量反应关系3.6 生活环境 研究还发现 CHD 的发生与生活环境有一定的关系高原地区的 CHD 的发病率高于平原地区，尤其是动脉导管未闭的发生率明显升高近期国外的一些研究显示，生活在危险的垃圾场周围和一些空气中含有有毒化学物质的区域，CHD 的发病率明显增高[14]4 展望综上所述，大多数 CHD 是各个危险因素综合作用的结果，需要多个学科不断深入探讨，只有进一步弄清病因才能深入研究发病机制，提出更有效的诊断方法和预防措施。
就目前的临床诊断水平而言，CHD 的产前检出率不高，Yoshio Shima 等[15]报道产前检出率约 20%因此，对 CHD 进行更加广泛的流行病学研究，结合更为细化的遗传学分析和基因检测，将有望为各类 CHD 补充完备的遗传学资料，以便为胎儿 CHD 做出准确的分子遗传学及基因诊断，进一步提高产前诊6断水平，达到早期治疗和预防的目的参考文献】1 Tutschek B, Zimmermann T, Buck T, et al. Fetal tissue Dopple rechocardiography: Detection rates of cardiac structures and quantitative assessment of the fetal heart. Ultrasound Obstet Gynecol, 2003，21(1):26-32.2 Paladini D, Vassallo M, Tartaglione A, et al. The role of tissue harmonic imaging in fetal echocardiography. Ultrasound Obstet Gyncol, 2004，23(2): 159-164.3 孙卫平. 胎儿畸形的产前超声诊断价值分析.中国优生与遗传杂志，2009，17(3): 107.4 臧玲, 吴瑛, 熊奕, 等. 应用超声“三切面”法筛查胎儿心脏异常的价值. 暨南大学学报(自然科学与医学版)，2008，29(2): 199-201.5 徐燕, 胡娅莉, 茹彤. 胎儿超声心动图的研究进展. 中国妇幼健康研究，2007，18(1): 37-38.6 王红玉. 超声诊断胎儿先天性心脏病的探讨. 河北医药，2007，29(1): 63-64.7 杜玉荣, 杨焕杰, 谭震, 等. 22q11 微缺失与先天性心脏病的关系的研究. 遗传, 2005, 27(6): 873-876.8 Oskarsdottir S, Persson C, Eriksson BO, et al. Presenting phenotype in 100 children with the 22q11 deletion syndrome. Eur J Pediatr，2005，164 (3):146-153.9 宫立国, 邱广蓉, 邱广斌, 等. HoxC5 基因内 2 个 SNP 位点与单纯性先天性心脏病的关联研究. 中国实验诊断学, 2004，8(6):567-570.10 Shaw G, Iovannisci D, Yang W, et al. Risks of human conotruncal heart defects associated with 32 single nucleotide polymorphisms of selected cardiovascular disease-related. Genes,2005，138(1):21-26.11 Wang Y, Zhong T, Qian L, et al. Wortmannin induces zebrafish cardia bifida 7through a mechanism independent of phosphoinositide 3-kinase and myosin light chain kinase. Biochem Biophys ResCommun,2005，331(1):303-308.12 王苏. 2008 年长春市出生缺陷监测资料分析. 中国妇幼保健，2010，25(5): 636-637.13 Carmichael S, Shaw G, Yang W, et a。