1一种新的 2 型糖尿病易感基因：TCF7L2【关键词】 TCF7L2； 2 型糖尿病； 单核苷酸多态性20 世纪 90 年代，采用定位克隆策略发现了一些符合孟德尔遗传模式的糖尿病：如 MODY（年轻人中的成人发病型糖尿病）但 2 型糖尿病属于复杂的多基因遗传病，基因突变、环境因素、个体易感性这三者共同作用最终导致了疾病的发生,其中单个基因的突变只对疾病的发生起很小的作用近年来，全基因组关联研究和数以万计的病例对照研究发现了许多对糖尿病的发生起作用的基因，如肝细胞核因子 1β（TCF2）、WFS1(Wolfram)、锌转运子（SLC30A8）、干细胞表达同源盒（HHEX）、周期素依赖性蛋白激酶抑制因子 2A/2B（CDKN2A/2B）、胰岛素样生长因子 2mRNA 结合蛋白 2（IGF2BP2）其中，TCF7L2 是目前发现的在欧洲人群中作用最强的基因［1-2］1 TCF7L2 基因的发现早在 1991 年，Van 等［3］就报道了 TCF 家族的原型，TCF7(TCF 1)是一种淋巴样转录因子而现在这个家族成员大都被认为是许多器官和组织发育的转录调节子在 TCF7(TCF 1)的结构被搞清楚以后，Castrop 等［4］就成功分离出了TCF7L1 和 TCF7L2 的 cDNA,并将其分别命名为 TCF3 和 TCF4。
因为TCF7L1,TCF7L2 和 TCF7 的 DNA 序列表现出很大的相似性，于是 Castrop 等就提出它们很可能是 TCF7 高迁移率族(HMG)盒转录因子的亚单位Duval［5］2000年与他的合作者们利用原位杂交免疫荧光技术描绘出了 TCF7L2 的基因图谱并将其定位于染色体 10q25.3 区域22003 年 deCODE 公司研究组的遗传科学家们在冰岛人群中进行了 2 型糖尿病全基因组扫描家系连锁研究，他们对来自 227 个家庭的 763 名 2 型糖尿病患者的906 个微卫星序列进行了检测，最终发现 10 号染色体微卫星 DG10S1773 上存在连锁信号（LOD=1.69）［6］2006 年 3 月 Grant 等［7］报道了使用定位克隆技术发现的 2 型糖尿病第 2 个易感基因 TCF7L2，他们在进行基因解码研究时发现 10 号染色体长臂与 2 型糖尿病连锁，该区域内的基因 TCF7L2 第 3 个内含子中的多态性位点，包括 DG10S478 以及与之呈紧密连锁不平衡的单核苷酸多态性（SNP）位点 rs12255372 和 rs7903146 与冰岛、英国及丹麦的 2 型糖尿病相关，其易感等位基因杂合子和纯合子携带者的风险性分别为非携带者的 1.45 倍和 2.41 倍。
自从Grant 等的研究结果发表以后，对不同地区不同人群的研究基本上都证实了TCF7L2 与 2 型糖尿病的相关性［8-12］其中位点 rs7903146 的基因变异型被认为是与 2 型糖尿病发病风险相关性最强的基因2 TCF7L2 的多态性与 2 型糖尿病的关系2006 年 Florez 等［13］通过 3 年的前瞻性研究发现 rs12255372 和 rs7903146 两个位点与糖尿病病情的进展有关，它们可以增加那些糖耐量减低患者患糖尿病的风险Sale 等［14］发现位点 rs7903146 和 rs7901695 与居住在美国的非洲人的糖尿病肾病有关由于遗传背景的差异，rs7903146 位点及 rs12255372 这两个 SNP的 T 等位基因在中国人群中频率远低于白种人，因此未显示出其对 2 型糖尿病易感性的影响最近 Chang 等［15］在对台湾的汉族人群的研究显示：位于该基因 3′末端的位点 rs290487 与 2 型糖尿病相关，其 CT 基因型的 OR 值为 1.3（P=0.0063），CC 基因型的 OR 值为 1.51（P=0.0085）而 Ng 等［16］对中国香港人群的研究显示：3rs11196218 位点 G 等位基因增加 2 型糖尿病的风险（OR 值为 1.43），其人群特异危险度为 42％。
总的来说，从现已有的研究结果来看，TCF7L2 基因变异所引起的 2 型糖尿病易感性增加效应远超过了其他一些已被证实的易感基因（如 PPARγ及 KCNJ11 等）现在 TCF7L2 基因多态性与其他疾病的相关性研究也取得了一些进展如Huertas Vazqez 等［17］发现 TCF7L2 基因的变异与脂质代谢紊乱有关,其中rs7903146 和 rs12255372 可以增加患家族性高脂血症和高三酰甘油血症的风险最近 Folsom 等［18］和 Slattery 等［19］又报道 TCF7L2 基因的多态性与结直肠癌的发病有关3 Wnt 信号传导通路与 TCF7L2 的功能TCF7L2 编码的蛋白为 TCF4，属于含有高迁移率族(HMG)DNA 结合域的转录因子家族该蛋白在 Wnt 信号传导途径中起重要作用：当 Wnt 信号没有被激活时，β 连接素（β catenin）被糖原合酶激酶 3（GSK 3）磷酸化，细胞核中的 HMG 盒的TCF 蛋白是以转录抑制子形式存在的，这样 Wnt 的靶基因就不能够表达；当 Wnt激活 TCF4 的受体后，β 连接素去磷酸化，这时 TCF 就变成了转录激活物，于是TCF4 会和 β 连接素结合，形成 TCF4/β 连接素复合体，并诱导 TCF4 的靶基因表达。
目前认为该信号途径与细胞增殖、迁移、正常胚胎的发生有关，并且还参与了肌肉组织和脂肪组织的形成［20］最近的研究［21］表明其在胰腺和胰岛细胞的胚胎发育中起着至关重要的作用，但是具体机制还不清楚TCF7L2 纯合基因敲除的小鼠出生后不久就会死亡［22］，这些小鼠虽然体质量和解剖结构基本正常，但由于缺乏表皮干细胞而致肠道发育缺损事实上，肠道内分泌系统也来源于表皮4干细胞，该系统主要分泌肠促胰岛素分泌激素，后者在进食后分泌，调节胃排空、饱胀感及糖代谢4 转录因子 TCF7L2 与胰岛 β 细胞的关系TCF7L2 基因在胰岛 β 细胞中是存在的，并且位于细胞核内［23］ Lyssenko［24］在尸检中发现，糖尿病患者胰岛细胞 TCF7L2 基因的表达比非糖尿病患者要高出 5 倍Lyssenko 等［25］发现在非糖尿病患者中 rs7903146 位点 TT型基因携带者 TCF7L2 的表达高于其他基因型，因为 TCF7L2 基因的 SNPs 位于非编码区，所以他们认为 TCF7L2 基因变异型可能是通过影响其在胰岛中的表达来发挥作用的2007 年 Schafer 等［26］在德国对 1 100 名非糖尿病患者的 TCF7L2基因进行了分型并进行了口服葡萄糖耐量试验，同时他们还对一部分人进行了静脉葡萄糖耐量试验并且检测了胰高血糖素样肽 1（GLP 1）的分泌情况。
研究结果显示 TCF7L2 的多态性与胰岛素分泌水平降低有关，但是 TCF7L2 基因的变异并不影响口服葡萄糖后血浆 GLP 1 的浓度位点 rs7903146 的风险等位基因 T 可以使胰岛素分泌减少、肠促胰岛素的水平下降、肝糖原输出增加为了进一步探讨 TCF7L2 基因在胰岛 β 细胞中所起的作用，Shu 等［27］把胰腺从体内分离出来并抑制 TCF7L2 基因表达，结果显示，当 TCF7L2 基因被抑制后，β 细胞的凋亡增加了 5.1 倍、增殖减少了 2.2 倍，且高糖刺激后胰岛素的分泌降低了 2.6 倍相反，TCF7L2 基因的过度表达可以对葡萄糖和细胞因子诱导的 β 细胞凋亡产生保护作用同样的结果在 TCF7L2 被敲除的小鼠实验中也得到了验证对 TCF7L2 基因变异与临床性状相关性的分析结果表明，其参与 2 型糖尿病发生主要与胰岛素分泌缺陷相关，风险等位基因携带者表现出一相胰岛素分泌受损，5糖刺激后胰岛素分泌曲线下面积减少［28］， 但同时也有研究显示其与胰岛素敏感性相关［29］所以不难看出，虽然 TCF7L2 与胰岛素基因的表达呈正相关，却与高糖刺激后胰岛素的分泌呈负相关，那么可否认为 TCF7L2 基因的变异是对糖尿病患者胰岛素抵抗的一种代偿反应呢？5 TCF7L2 基因型变异导致了前胰岛素加工障碍Loos 等［30］研究发现，在 rs7903146 位点，基因型为 TT 的其血清完整的前胰岛素浓度比 CT 型高 15%，而 CT 型又比 CC 型高 9%。
TT 型 32，33 裂解的前胰岛素浓度比 CT 型高 15%，而 CT 型又比 CC 型高 6%，在对 TCF7L2 的其他多态性位点进行研究时也表现出相似的结果因此 TCF7L2 基因发生突变可以使前胰岛素水平增加他们又通过检测 OGTT 后的胰岛素水平，发现正是因为变异型基因携带者的胰岛素储存颗粒衰竭，才不断地增加了前胰岛素的分泌，而前胰岛素分泌的增加正是机体对前胰岛素加工作用减弱的一种代偿反应TCF7L2 参与糖尿病发生的具体分子机制目前尚不清楚，可能与胰岛 β 细胞中有功能的 TCF7L2 基因表达减少、基因变异所导致 β 细胞对前胰岛素加工障碍以及 Wnt 信号通路异常有关TCF7L2 通过参与 Wnt 信号通路来调节肠内分泌 L 细胞分泌胰高血糖素样肽 1（GLP 1），而 GLP 1 不仅能调节餐后胰岛素分泌，还能动态调节胰岛 β 细胞数量，改善 β 细胞功能6 总结TCF7L2 是目前为止发现的与 2 型糖尿病的发病关系最密切的易感基因，并且在不同种族的人群中有很好的重复性TCF7L2 基因变异增加 2 型糖尿病的发病6风险，可能是通过其在糖尿病患者的胰岛 β 细胞中的过表达，Wnt 信号通路异常以及胰岛 β 细胞对前胰岛素加工障碍等途径最终导致了胰岛素分泌障碍和胰岛素作用下降，但其确切机制以及是否会引起胰岛素抵抗到目前尚不清楚。
此外，是否应该对不同 TCF7L2 基因型的糖尿病患者选用不同的 GLP 1 激动剂，还有待于临床的进一步证实在全基因组关联分析技术和后续的功能研究的支持下，相信对 TCF2L2 基因将会有更加深入的了解，从而有利于更好地预防和治疗 2 型糖尿病参考文献】［1］Grant SF,Thorleifsson G,Reynisdottir I,et al.Variant of transcription factor 7 like 2(TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes［J］.Nat Genet,2006,38（3）:320- 323.［2］Gudmundsson J,Sulem P,Steinthorsdottir V,et al.Two variants on chromosome 17 confer prostate cancer risk,and the one in TCF2 protest against type 2 diabetes［J］. Nat Genet,2007,39(8）:977-983.［3］van de Wetering M, Oosterwegel M, Dooijes D, et al. Identification and cloning of TCF 1, a T lymphocyte specific transcription factor containing a sequence specific HMG box［J］. EMBO J,1991,10（1）:123-132.［4］Castrop J, van Norren K, Clevers HA.A gene family of HMG box transcription factors with homology to TCF 1［J］. Nucleic Acids Res,1992,20（3）:611.［5］Duval A, Busson Leconiat M, Berger R。