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1、1VEGFC 在食管癌中的表达及其与淋巴 结转移相关性研究进展【摘要】 食管癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，早期即可发生淋巴结转移，是影响患者预后的重要因素。血管内皮生长因子 C(VEGF C)目前被认为是唯一的特异性促进淋巴管生成的细胞因子，与肿瘤的淋巴结侵犯和转移密切相关，为近几年研究的热点。本文拟就 VEGF C 与食管癌的淋巴管生成和淋巴结转移的相关性作一简要综述。 【关键词】 食管癌;血管内皮生长因子 C(VEGF C)食管癌是我国常见的消化道恶性肿瘤，局部蔓延、淋巴结转移和血源性播散是导致患者死亡的最主要原因。因其早期即可发生淋巴结转移，故经淋巴转移成为影响患者预后的重要因素。但其具
2、体机制尚不清楚。血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)家族及其受体是重要的调节途径之一。它在肿瘤组织血管内皮细胞、淋巴管内皮细胞的分裂增殖过程中起关键作用。特别是VEGF C 可通过自分泌途径,引起 VEGF 受体 3(VEGFR 3)的激活,诱导淋巴管内皮细胞的扩增,形成新生的淋巴管,从而促进肿瘤的淋巴结转移。1 VEGF C 和 VEGFR 3VEGF 家族是内皮细胞的特异有丝分裂原,是一种多肽生长因子,能增强内皮细胞的生存能力,促进有丝分裂,增强趋化性和血管渗透性。它包括VEGF A、VEGF B、VEGF C、VEGF D、V
3、EGF E 和胎盘生长因子(PLGF)。其中 VEGF C 是 VEGF 家族中第一个被发现的特异性促进淋巴管生成的因子,其2基因定位于 4q34，最初由 Joory 等1从人类前列腺癌细胞株 PC 3 的 cDNA 文库中克隆并分离出来。VEGF 的受体主要包括 VEGFR 1,VEGFR 2 和 VEGFR 3。其中 VEGFR 3 是 VEGF C 的受体之一，属酪氨酸激酶受体，在胚胎早期VEGFR 3 可表达于 VEC,至后期和出生后则仅表达于淋巴管内皮细胞；它既是淋巴管特异性标记物也是淋巴管发生的调节因子。VEGF C 作为配体与VEGFR 3 结合,起淋巴生成因子的作用，通过激活
4、VEGFR 3 诱导淋巴管内皮细胞增殖、迁徙,促进淋巴管增生2。2 VEGF C 对食管癌淋巴管生成和淋巴结转移的调节转移是恶性肿瘤的生物学特征之一,淋巴转移是恶性肿瘤转移的一个重要途径，是肿瘤患者术后转移复发和死亡的主要原因。在食管癌患者中，早期即可发生淋巴转移，是影响患者预后的重要因素。但由于长期没有找到肿瘤相关淋巴管的特异标记物及控制淋巴管生成的生长因子,阻碍了对淋巴管系统及肿瘤淋巴结转移机制的研究。随着 VEGF C 的克隆成功及淋巴管内皮细胞特异性标记物(如Podoplanin, LYVE 1)的相继发现,为肿瘤淋巴管生成研究提供了较为可靠的手段3,淋巴管生成与肿瘤关系的研究报道也随
5、之增多。已有的研究证实 VEGF C 的促淋巴生成作用与口腔癌、肺癌、胃癌和乳腺癌等的淋巴道转移有关；在消化道肿瘤方面，近年来对 VEGF C 在胃癌中的表达研究较多,而对食管癌中 VEGF C的表达相对较少。2.1 食道癌组织中 VEGF C 表达水平升高 Ding MX4等通过原位杂交的方法检测了 43 名食管鳞状上皮细胞癌（Esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)患者术后标本中 VEGF C mRNA 的表达水平。结果在癌细胞的胞浆中发现了3VEGF C mRNA，在 43 名患者中，共有 18 例（41.9%）阳性。而在对照组的 10 例正常食管
6、粘膜中，未检测到 VEGF C mRNA 的表达。Ishikawa M5等在另一项研究中，选取 26 名 ESCC 患者，11 名食管先天发育异常患者以及正常对照组，通过免疫组化的方法检测其各自 VEGF C 表达量的差异。结果发现，所有食管癌患者皆检测到 VEGF C 的表达；9 名（82）的食管发育异常患者 VEGF C 阳性。与之形成鲜明对比的是，没有一例正常人食管组织中检测到 VRGF C 的表达。此项结果表明 VEGF C 不仅表达在食管癌组织中，其亦表达于某些发育异常的食管中，其在食管的早期癌变中可能起促进作用。2.2 VEGF C 在食管癌淋巴管生成和淋巴结转移中的作用 微淋巴管
7、和淋巴结转移是影响 ESCC 患者预后的重要因素。VEGF C 在此过程中扮演着重要角色。Matsumoto M6等研究了 ESCC 患者癌组织中 VEGF C 表达水平和肿瘤微淋巴管密度之间的关系。他们选取 87 名粘膜下型 ESCC 患者做研究。对原发的肿瘤组织采用免疫组化染色的方法检测 VEGF C 的表达；对切开的淋巴结，通过对细胞角蛋白染色来显示微淋巴管，计数 CD34 的表达来确定淋巴微管的密度。结果发现，在肿瘤组织中 VEGF C 有过量表达；其高水平表达与肿瘤浸润深度，淋巴管外侵，淋巴结转移显著相关，且差异皆有统计学意义。高水平的微淋巴管密度与淋巴侵犯和淋巴结转移密切相关。可见
8、对 ESCC 病人，肿瘤组织内 VEGF C 的高表达是导致淋巴结转移和淋巴结微转移（Lymph node micrometastasis，LMM)的高危因素。VEGF C 在肿瘤组织中的高表达及其促进淋巴管生成和淋巴结转移的作用并非无差异性，而是随病程长短和肿瘤的临床分期不同而有所不同。国外学者 Byeon 4JS7等在对 13 例经内镜癌组织切除和 21 例手术后切片标本行免疫组化染色后发现，VEGF C 表达的水平随原位肿瘤侵犯深度，临床分期等而升高。且VEGF C 阳性率在早期肿瘤(20.0%)和晚期肿瘤（100.0%）中有所不同前者通常被认为尚无淋巴结转移而后者的局部淋巴结转移在手术
9、后已被确认。Pang Xiao Hong 等8在对 72 名 ESCC 患者 VEGF C 表达情况的研究中观察到,在所有病例中，VEGF C 的阳性率为 38.88%(28/72)，其中有淋巴结转移组为62.07%(18/29)，无淋巴结转移组为 23.26%(10/43)；按分期情况不同，T2 和 T3 分期组为 58.82%(20/34)，而 T1 分期组为 21.05%(8/38)。可见，ESCC 的淋巴管生成和淋巴结转移与 VEGF C 的水平密切相关，在 ESCC 的淋巴转移中，VEGF C可能起到重要的易化作用。值得注意的是，以上结果皆是基于对食管鳞状上皮细胞癌（Esophage
10、al squamous cell carcinoma，ESCC）的研究所得，那么对食管腺癌其结果会是怎样呢？Mobius C 等9对 ESCC 和食管腺癌进行了对比研究，通过免疫组化染色检测 59 例 ESCC和 54 例食管腺癌患者癌组织中 VEGF C 的表达。结果发现，在两种不同组织类型的食管癌中 VEGF C 的表达水平有显著差异，存在淋巴结转移的 ESCC 组明显高于腺癌组(P0.01)。在腺癌组，VEGF C 的表达与临床病理参数间无相关性。在 ESCC，高水平的 VEGF C 与低生存率相关；在食管腺癌组却无此种相关性。据此我们可以推测，在 ESCC，VEGF C 可通过促进肿瘤
11、组织中淋巴管的生成而在肿瘤的外周侵犯中扮演重要角色；但在腺癌中其可能不具有此能力。这一发现将有助于我们理解和阐释 ESCC 和食管腺癌在淋巴结转移和外侵等生物学行为方面的不同。3 血清 VEGF C 水平检测在胃癌早期诊断和预后评估中的应用 5鉴于 VEGF C 在 ESCC 中的高表达及其在肿瘤淋巴结转移中的重要意义，ESCC 患者循环血液中 VEGF C 的水平可以作为估计肿瘤恶性程度和术后复发风险的一个生物标记。Kimura H 等10通过酶联免疫吸附的方法在检测了 80 名食管癌术前患者以及志愿者的血清 VEGF C 的水平。发现，食管癌术前患者血清 VEGF C 水平显著高于健康人。
12、且术后肿瘤复发者血清 VEGF C 水平亦显著高于无复发者，可以认为除了淋巴结转移外，术前患者血清高水平的 VEGF C 含量是肿瘤复发的独立危险因素。可见患者血清 VEGF C 含量在评价肿瘤的恶性程度及预测其复发风险方面具有重要价值，在临床不同治疗方案的选择中其可以作为一个有意义的生物参考指标。 【摘要】 食管癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，早期即可发生淋巴结转移，是影响患者预后的重要因素。血管内皮生长因子C(VEGF C)目前被认为是唯一的特异性促进淋巴管生成的细胞因子，与肿瘤的淋巴结侵犯和转移密切相关，为近几年研究的热点。本文拟就 VEGF C 与食管癌的淋巴管生成和淋巴结转移的相关性作
13、一简要综述。 【关键词】 食管癌;血管内皮生长因子 C(VEGF C)食管癌是我国常见的消化道恶性肿瘤，局部蔓延、淋巴结转移和血源性播散是导致患者死亡的最主要原因。因其早期即可发生淋巴结转移，故经淋巴转移成为影响患者预后的重要因素。但其具体机制尚不清楚。血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)家族及其受体是重要的调节途径之一。它在肿瘤组织血管内皮细胞、淋巴管内皮细胞的分裂增殖过程中起关键作用。特别是VEGF C 可通过自分泌途径,引起 VEGF 受体 3(VEGFR 3)的激活,诱导淋巴管内皮细胞的扩增,形成新生的淋巴管,从而促进肿瘤的
14、淋巴结转移。61 VEGF C 和 VEGFR 3VEGF 家族是内皮细胞的特异有丝分裂原,是一种多肽生长因子,能增强内皮细胞的生存能力,促进有丝分裂,增强趋化性和血管渗透性。它包括VEGF A、VEGF B、VEGF C、VEGF D、VEGF E 和胎盘生长因子(PLGF)。其中 VEGF C 是 VEGF 家族中第一个被发现的特异性促进淋巴管生成的因子,其基因定位于 4q34，最初由 Joory 等1从人类前列腺癌细胞株 PC 3 的 cDNA 文库中克隆并分离出来。VEGF 的受体主要包括 VEGFR 1,VEGFR 2 和 VEGFR 3。其中 VEGFR 3 是 VEGF C 的受
15、体之一，属酪氨酸激酶受体，在胚胎早期VEGFR 3 可表达于 VEC,至后期和出生后则仅表达于淋巴管内皮细胞；它既是淋巴管特异性标记物也是淋巴管发生的调节因子。VEGF C 作为配体与VEGFR 3 结合,起淋巴生成因子的作用，通过激活 VEGFR 3 诱导淋巴管内皮细胞增殖、迁徙,促进淋巴管增生2。2 VEGF C 对食管癌淋巴管生成和淋巴结转移的调节转移是恶性肿瘤的生物学特征之一,淋巴转移是恶性肿瘤转移的一个重要途径，是肿瘤患者术后转移复发和死亡的主要原因。在食管癌患者中，早期即可发生淋巴转移，是影响患者预后的重要因素。但由于长期没有找到肿瘤相关淋巴管的特异标记物及控制淋巴管生成的生长因子
16、,阻碍了对淋巴管系统及肿瘤淋巴结转移机制的研究。随着 VEGF C 的克隆成功及淋巴管内皮细胞特异性标记物(如Podoplanin, LYVE 1)的相继发现,为肿瘤淋巴管生成研究提供了较为可靠的手段3,淋巴管生成与肿瘤关系的研究报道也随之增多。已有的研究证实 VEGF C 的促淋巴生成作用与口腔癌、肺癌、胃癌和乳腺癌等的淋巴道转移有关；在消化道肿7瘤方面，近年来对 VEGF C 在胃癌中的表达研究较多,而对食管癌中 VEGF C的表达相对较少。2.1 食道癌组织中 VEGF C 表达水平升高 Ding MX4等通过原位杂交的方法检测了 43 名食管鳞状上皮细胞癌（Esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)患者术后标本中 VEGF C mRNA 的表达水平。结果在癌细胞的胞浆中发现了VEGF C mRNA，在 43 名患者中，共有 18 例（41.9%）阳性。而在对照组的 10 例正常食管粘膜中，未检测到 VEGF C mRNA 的表达。Ishikawa M5等在另一项研究中，选
