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1、1p53 与结肠直肠癌的发生、转移、治疗 与预后及筛查关系的研究现状【摘要】 p53 是目前公认的重要抑癌基因,在大肠癌中表达率较高，与大肠癌的发生发展等各方面关系密切。本文阐述了 p53 与大肠癌发生转移、治疗、预后和筛查关系的研究现状。 【关键词】 p53；大肠癌结肠直肠癌是较常见和危害性较大的恶性肿瘤之一，其发生发展和转归等是多基因参与、多因素影响的复杂过程。目前，国内外学者在大肠癌的研究方面做了大量工作，并达成不少共识，但仍存在许多有待探讨的问题。随着分子实验技术的普及，从分子水平上系统地研究大肠癌，已成为研究的热点。至今已发现众多基因的异常表达与大肠癌关系密切，其中 p53 表达与大
2、肠癌关系密切且研究颇多，本文就此做一综述。1 p53 概况人类 p53 基因长度为 20303 碱基对（bp），定位于染色体 17p13.1，由 11 个外显子和 10 个内含子组成1。转录成 2.5kb mRNA,编码由 393 个氨基酸组成,是分子量为 53KD 的核酸蛋白。1979 年，Linzer 和 Levine 用 SV40 抗 T 抗体的联合免疫沉淀法从 SV40 转化的细胞提取物中发现一种与 T 抗原存在的蛋白质，因其分子量为 53KD，故名 P53。此后，在各种病毒、化学诱导剂等因素引起的肿瘤中常发现有 P53 蛋白异常表达，故 p53 基因一度被认为是癌基因。但在随后研究细
3、胞转化时发现体内正常存在的 p53 基因即野生型 p53（wild type p53，wtp53）有抑制细2胞癌变作用，而发生突变后的 p53 基因即突变型 p53（mutation type p53，mtp53）则有促进细胞癌转化作用，从而确认野生型 p53 基因是抗癌基因。对其认识经历了肿瘤抗原、癌基因和抗癌基因三个阶段。由于野生型 P53 蛋白的半衰期短，免疫组化难以检测到，而突变型 P53 蛋白因其空间构象改变，半衰期延长，用免疫组化法可检出，因此，当组织中检测到 P53 蛋白的高表达，则认为有 p53 基因的突变2。在约 50%人类肿瘤中可发现有 p53 基因的突变，且见于多种类型的
4、肿瘤细胞中3 4。2 p53 与大肠癌21 p53 与大肠癌发生发展早期 Vogelstein5综合以往的报道，认为大肠癌发生的一般模式为：正常上皮增生性上皮 腺瘤 腺瘤癌变 腺癌。从正常上皮发展到增生性上皮，多有染色体 DNA 的去甲基化；从上皮组织增生到腺瘤形成，多有抑癌基因 APc、Mcc 的失活；从腺瘤到癌变阶段，常发生 K ras、DCC、p53 等基因的缺失或突变，其中 p53基因突变最为常见6，突变率约在 50%左右7，在此期间，突变的 p53 基因在其他基因的协同作用下，使 DNA 受损的细胞无限增殖，同时突变的 p53 基因可直接或间接地影响细胞对凋亡反应敏感性，从而利于细胞
5、的异型增殖。即进展期腺瘤转变为腺癌过程中，突变型 p53 起了至关重要的作用。研究认为，在正常大肠粘膜上皮及轻度不典型增生性腺瘤中，p53 表达阴性；随着组织不典型增生的加重，逐渐出现 p53 阳性表达，到腺瘤癌变及早期大肠癌阶段表达最高，提示 p53 基因突变主要发生在腺瘤癌变晚期和大肠癌发生早期。近来国内外学者对 p53 与大肠癌的发生发展的关系有进一步的认识。Hoffman3等8发现野生型 p53 能抑制 survivin 转录。Mirza 等9亦发现野生型 p53 能抑制 survivin 在 mRNA 和蛋白质水平上的表达。而 survivin 是凋亡抑制蛋白家族成员，上述结果提示突
6、变的 p53 基因可能丧失了对 survivin 基因表达的下调作用，细胞凋亡抑制减弱，促使细胞异常增殖，两者共同作用，诱导大肠癌的发生与发展。另外，付 俊 日林等10发现突变型的 P53 蛋白能改变大肠肿瘤局部的辅助 T 细胞（Th1 与 Th2）的平衡关系，使介导细胞免疫反应的 Th1 向介导体液免疫的 Th2漂移。而机体抗肿瘤作用以细胞免疫为主，故该平衡失调可能引起肿瘤细胞的免疫逃逸，利于癌变的发生和发展。因此，大肠癌的发生发展不仅与癌基因的激活、突变及缺失有关，还与细胞凋亡受抑制等有关11，是一个复杂的多基因参与、多因素、多步骤的发展过程。在这个过程中有许多不同的基因在不同的层次上单独
7、调节或者通过相互间的调节来调控。其中 P53 蛋白过表达与大肠癌的发生、发展关系密切12。2.2 p53 与大肠癌生物学行为目前有关 P53 蛋白表达与大肠癌的分化程度、患者预后等的关系报道尚不一致。有学者认为 p53 表达与肿瘤分化程度、Dukes 分期、浸润深度及淋巴结转移有关。Yamaguchi 等13报道 p53 表达与大肠癌的肝转移有关，在 Dukes C 期中 p53阳性患者 5a 生存率低于 p53 阴性组，认为 p53 阳性组织伴有较高的增殖活性。Sun 等14认为癌细胞核内 p53 基因的 mRNA 主要促进肿瘤细胞增殖，而胞浆中的 p53 基因的 mRNA 与肿瘤细胞转移有
8、关。提示 p53 基因对大肠癌生物学行为有一定影响。Piperno 等15研究发现，p53 阳性的进展期直肠癌患者具有更短的生存期，多因素分析提示，p53 是一独立的预后不良因素。不少文献认为 p53 高表4达的肿瘤具有强的侵袭力、转移力，并与淋巴结转移密切相关，提示预后不良，可作为判断癌预后的一个重要指标。另有文献报道 p53 的表达与大肠癌的组织学类型、分化程度无关，而与浸润深度呈正相关16。尚有学者认为，p53 表达对远、近端大肠癌预后判断的作用是有差异的17。而最近 Georgieva 等18认为p53、CMAP 可做为大肠癌进展期的标志物。同时，有报道认为免疫组化对 P53 蛋白表达
9、因使用检测方法和抗体不同，检测结果存在较大差异，其与 p53 基因突变分析有 30%35%的差异19。因此，用免疫组化方法检测 p53 基因突变状态并不完全准确，故 P53 蛋白阳性表达对大肠癌生物学行为的判断和预后的估计有一定指导意义，但不是一项独立的预后指标。这些报道内容的差异可能与病例的选择、样本量、试剂以及样品的处理有关。23 p53 与大肠癌治疗p53 与大肠癌化疗有较密切关系。有实验证实，wt p53 基因联合 5 FU 治疗可提高肿瘤的化疗敏感性，降低药物剂量及减轻毒副作用，但其机制尚未明了20 21。Shao 等22在研究 p53 基因增强阿霉素化疗敏感性过程中，发现wt p5
10、3、细胞周期蛋白 D1、5 FU 之间存在相关性。最近，有 Liu 等23发现塞来考昔可能是经 P53 PUMA 信号通路诱导人大肠癌细胞凋亡的。目前，以正常野生型 p53 基因进行替代治疗已成为大肠癌基因治疗的研究热点。国内外的多项实验已证实，体外 p53 基因转染可成功地抑制癌细胞的生长。而且转染成功率及转染效率不依赖于肿瘤细胞 p53 基因的状态。即外源性野生型 p53 基因对癌细胞的生长抑制作用只取决于转导时重组 p53 腺病毒的转染效率，而不受靶细胞 p53基因状态的影响24 25。但有报道：p53 在发挥抑癌作用同时还可能会通过诱导5p21 基因表达等机制使肿瘤细胞生长停止及发生凋
11、亡抑制，从而修复放、化疗导致的 DNA 损伤，使癌细胞对放、化疗的敏感性降低。24 p53 与大肠癌筛查由于 p53 在大肠腺瘤癌变及早期大肠癌表达最高，因此检测 p53 表达情况有助于预测腺瘤癌变倾向，p53 基因蛋白产物的检测已成为大肠癌早期诊断的重要手段之一。但由于大肠癌的异质性，迄今为止尚未发现一个在所有大肠癌都有表达的分子标志物。单基因大肠癌筛查敏感性在 25%60%之间，由于敏感性不高，因而用于人群筛查受到限制。由于大肠癌发生在遗传学上是多步骤、多阶段及多基因改变的过程，因此目前大肠癌的筛查方案为 p53 与其他基因联合进行检测。早期报道 p53 突变在结肠癌患者粪便中检出率为 6
12、4%26。Ahlquist 等27报道，联合 ACP、K ras、BAT26、p53 和 L DNA 检测对大肠癌检出的敏感性可达91%(20/22)，腺瘤(直径大于 1 cm)的敏感性为 82%(9/l1)，总特异性为 93%(26/28)。随后 Dong 等28对 51 例大肠癌患者癌组织及粪便中 p53、K ras、BAT26 基因进行了检测。51 例中 39 例有相应基因突变（检出率为 71%），并且有 36 例与癌组织基因改变相同（检出率为 92%）。Tagaore 等29联合APC、K ras、p53、MSI、L DNA 检查的结果表明：大肠癌敏感性为 64%(33/52)，对腺瘤
13、敏感性只有 57%(16/28)。总的来说，联合检测对大肠癌敏感性在 68%88%。而 P53 是多个联合检测方案中的重要指标。 3 结语p53 基因与大肠癌的发生、发展、转归、预后、治疗和筛查等各个环节均有关联。较为一致的观点是：p53 基因突变在大肠癌变发生发展中起重要作用，在大肠癌组织中可检测到不同幅度的异常表达。但在很多方面也存在争议，如 p53 基因突变6对肿瘤生物学行为影响看法较混乱，究竟该基因对大肠癌的分化程度、Dukes 分期、浸润深度、淋巴结转移、预后评估等有无影响？影响大小如何？目前文献报道不一。另外，p53 与大肠癌化疗的影响、基因治疗安全性、早期筛查中检出率的差异以及所
14、代表的检测意义等方面的关系，目前均有不同看法，相信随着研究的深入，p53 在大肠癌中的表达与其有关的关系是将会得到进一步阐明的。【参考文献】1Rozemuller E H，Kropveld A，Kreyveld E，et alSensitive detection of p53 mutation：analysis by direct sequencing and multisequence analysisJ.Cancer Detect，2001，25(2)：109 1162Somasundaram KTumor suppressor p53：regulation and functionJF
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