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1、1AFP 和 AFU 预测原发性肝癌肝移植术后 复发的价值【摘要】 目的：探讨甲胎蛋白（AFP）和 -L-岩藻糖苷酶（AFU）预测肝癌肝移植术后复发的价值。方法：对 35 例肝癌肝移植患者术后进行随访和观察。记录复发时血清中 AFP 和 AFU 的变化，进行总结和分析。并与同期住院的非肝病患者 21 例和健康人 10 例进行对照。结果：随访时间 212 月，平均（5.752.46）个月，失访 10例，25 例患者全部复发，肝内复发 12 例（48%），肝外 13 例（肺 36%，骨 4%，门脉癌栓 4%，多发转移 8%）。肝内复发组 AFU 呈明显上升趋势，肝外复发组复发前后 AFU 变化趋势
2、不明显，而肝内复发组和肝外复发组 AFP 呈散在变化。结论：AFP 对肝癌肝移植术后肝内复发的敏感性和特异性低于 AFU，AFU 是肝癌肝移植术后随访的较好的血清学指标。 【关键词】 甲胎蛋白类-L-岩藻糖苷酶复发肝肿瘤肝移植【ABSTRACT】 Objective: To approach the prediction value of alpha-fetoprotein（AFP） and -L-fucosidase（AFU） during the hepatoma recurrence post of liver transplantation. Methods: Thirty-five
3、patients with hepatoma recurrence underwent transplantation of liver were followed up and observed. The changes of AFP and AFU in blood serum during the hepatoma recurrence post-transplantation of liver were analyzed. Results: It was followed up 2 to 12 months, 10 patients were lost. The average tim
4、e was（5.752.46） months. The rest 25 patients were all suffered hepatoma recurrence. There were 12 in liver recurrence（48%）, 13 recurrence outside（lung 36%, bone 4%, portal vein cancer blot 4%, crinosity transfusion 8%）. Conclusion: The sensitivity and specificity of AFU is better than AFP in the hep
5、atoma recurrence, AFU is a better blood serum index in following up the hepatoma recurrence post liver transplantation.【KEY WORDS】 Alpha-fetoproteinsAlpha-L-fucosidaseRecurrenceLiver neoplasmLiver transplantation2肝移植是治疗肝癌的较为有效的手段，但术后复发和转移严重影响其疗效。目前对移植后肿瘤复发的诊断，主要依靠影像学，费用昂贵，并且明确诊断时肿瘤已经到了晚期。血液中是否有表达更早、
6、更加敏感和特异的肿瘤标志物，目前国内外报道较少。我们对肝癌肝移植后的患者 35 例进行随访，观察肿瘤复发时血清中甲胎蛋白（-fetoprotein，AFP）和 -L-岩藻糖苷酶（-L-fucosidase，AFU）的变化，进行总结和分析。1 资料与方法1.1 一般资料 2006 年 3 月2007 年 12 月，收集行肝癌肝移植患者 35 例（中国人民解放军第二炮兵总医院 23 例，北京大学人民医院 9 例，解放军 302 医院 3 例），25 例获随访。男 21 例，女 4 例，年龄 3464 岁，平均年龄（46.81.2）岁。其中 24 例有乙型病毒性肝炎相关病史，1 例有酒精性肝硬化病史
7、。术前 HBsAg 阳性 19 例，阴性6 例。2 例患者移植术前有肝癌切除史。6 例术前肿瘤直径5 cm，其余为 517 cm。肝功能分级：Child A 级 20 例，B 级 1 例，C 级 4 例。术前 AFP 阳性 14 例，阴性 11 例。术后病理组织学检查：肝癌中分化 13 例（合并血管癌栓 4 例），高分化 2例，其余 10 例为低分化和未分化。供肝灌注和保存均采用 UW 液，手术采用背驮式 12 例，经典原位式 13 例。供、受体血型全部相符。术后 13 个月使用 FK506+霉酚酸酯二联免疫抑制用药方案，后单独使用 FK506。患者术后 1 个月行化疗（5-氟尿嘧啶+顺铂+阿
8、霉素为主要方案）。患者化疗 16 个疗程不等。212 个月内通过超声、CT、PET 及 AFP 检测等诊断为肿瘤复发和转移。31.2 方法1.2.1 标本的收集和保存 门诊或病房密切随访移植后患者的情况，留取复发患者空腹静脉血 5 mL，真空试管保存，在 37 下样品离心 5 min，2 500 r/min，然后用 EP 管收集血清，保存于-80 冰箱。收集同期住院的非肝病患者 21 例、健康人 10 例血清，同样的方法收集和保存。1.2.2 检验方法 AFP 使用放射免疫方法，AFU 使用新速率法。AFP 碘（125I）甲胎蛋白放射免疫分析盒与 AFU 试剂盒均由北京科美东雅生物技术有限公司
9、提供。按照试剂盒说明书进行操作，采用奥林巴斯 640 全自动生化分析仪进行检测。正常范围值AFP 1020 g/L，AFU 1035 U/L。1.3 统计学处理 采用 SPSS11.5 统计软件包进行分析，正态分布用 xs 表示，不符合正态分布的用中位数表示。符合正态分布的组间比较使用 t 检验，偏态分布的组间比较用Wilcoxon 检验，相关性用 2 检验。P0.05 为差异有统计学意义。2 结果2.1 肝移植术后肝癌复发的情况 随访时间 212 个月，平均 5.76 个月。25 例患者全部复发，平均复发时间是（5.752.46）个月。肝内复发 12 例(48%)，肝外 13 例(肺 36%
10、，骨 4%，门脉癌栓44%，多发转移 8%)。肝移植术后复发 AFP 阳性 9 例（36%），其中肝内复发 AFP 阳性 5 例（20%），AFU 阳性 6 例（24%）；肝移植术后复发 AFU 阳性 10 例（40%），其中肝内复发AFU 阳性 9 例（36%），AFP 阳性 5 例（20%），AFP 阳性和 AFU 阳性表达无明显相关性（P0.05）。肝移植后复发组 AFU 为（33.7219.04）U/L，AFP 为 10.8 g/L，与同期非肝病患者组及健康人群组比较明显升高（P0.05，表 1）。2.2 AFP、AFU 的敏感性和特异性 单独应用 AFP 或 AFU 对术后肝内复发的
11、诊断，灵敏度分别为 41.7%（5/12）和75.0%（9/12），特异度分别为 38.5%（5/13）和 92.3%（12/13）。 3 讨论肝移植作为治疗肝癌较为有效的手段，具有彻底根治肿瘤和肝硬化的特点，在肝癌外科治疗上有着传统肝切除无可比拟的优势。然而术后的高复发率和转移率制约了肝移植在肝癌治疗领域的发展。Regalia 等1统计不同移植中心的肝癌术后复发率为 25%67%。Calne 和 Yaranoi2的研究提示，37.5%肝癌患者肝移植后 2 个月5 年死于肿瘤的复发，5 年的存活率为 18.6%。早期发现肿瘤复发，早期治疗，提高患者带瘤生存的时间显得尤为重要。Yokoyama
12、等3分析了免疫抑制剂对肝移植术后肿瘤复发和转移的影响，移植后 20 例患者中 12 例出现肺转移，5 例出现肝复发。一项多中心的研究表明，肝癌肝移植后 5 年存活率为 50%，10年存活率为 27%，复发率 13%，平均复发时间 458 d。常见的复发部位是肝（62%）、肺（56%）、骨（18%）等，亦有脑、乳腺、肾上腺以及结肠的报道。本研究显示，肝内复发 48%、肺 36%、骨 4%，稍有差别。目前临床上肝移植后患者的随诊主要是AFP、超声、CT、MR，为了明确复发部位有时需要反复检查，费用较高，且存在较5高的误诊率和漏诊率。因为不是所有的肝癌分泌 AFP，且早期的肝癌中有 40%的患者 A
13、FP 水平都是正常的4-6。超声诊断早期肝癌是有效的，其发现率达 76%，但有的肿瘤表现为等回声反应4，7-9，有时造成结果不准确10，并且受到人为因素限制11-12。虽然 CT、MR 可以提高肝癌的发现率13-15，但是并没有证据证明有更好的阳性率16。AFP 由胚胎肝细胞合成，在原发性肝癌中升高，有研究表明用 AFP20 g/L 作为诊断标准，其敏感性和特异性分别是 55%69%和83%92%17-18，常常用于肝癌术后疗效的观察和随访。但是肝移植后，机体在强大的免疫抑制下，肿瘤复发的原因和机制是否改变，AFP 是否还可有效预测复发值得进一步研究。Cha 等19认为术前 AFP 阳性患者，
14、肝移植后逐渐降到正常，术后 AFP 不能降到正常者预后较差，有较高的复发率，若降到正常后又重新升高往往提示肿瘤复发。但是本研究中术前 AFP 阳性占 56%，术后复发时 AFP 阳性占 40%，对术前 AFP 阴性或复发时不表达 AFP 的患者依靠 AFP 来预测术后复发存在较大的漏诊率。统计分析 AFP 对患者移植后肝内复发的灵敏度 41.7%，特异度 38.5%。术后 AFP 敏感性和特异性比较低，其检测对预后的判断价值不高。AFU 是一种溶酶体酸性水解酶，广泛存在于人体组织细胞、血液和体液中，参与糖蛋白、糖脂和寡糖的代谢。在原发性肝癌患者的血清中升高，是原发性肝癌的标志物之一，对早期发现
15、肝癌非常有效，尤其对 AFP 阴性的患者20。AFU 在肝脏组织中升高的机制仍不清楚，可能的原因是新生的肿瘤在蛋白质合成时伴随岩藻糖循环增加21。AFU 活性与肿瘤的大小及 AFP 的表达无关，在超声发现肝癌前就已经升高，85%的 AFU 浓度升高与肝癌相关。研究表明，48%的小肝癌可以早期诊断22。本研究发现 AFU 对肝移植后的肝内复发的灵敏度 75%和特异性92.3%，都高于 AFP，是较好的预测肝移植后肿瘤肝内复发的肿瘤标志物，应该常6规用于肝移植后患者的随访。但是对于肝外转移，AFP 和 AFU 都表现出较低的敏感性和特异性，还有待进一步了解肝外转移和肝内转移的不同机制。由于肿瘤的大
16、小、数目、组织学分级、临床分期、是否合并癌栓等均和移植后肝癌的复发相关，因此还需要综合考虑这些因素。而 AFU 对肝癌的复发和转移具有高敏感性和特异性，可以作为随访指标。【参考文献】1 Regalia E, Coppa J, Pulavirenti A, et al Liver transplantation for small hepatocellular carcinoma in cirrhosis: analysis of our experienceJ. Transplantation Proceedings, 2001,33（1-2）:1442-1444.2 Calne R, Yaranoi A Liver transplantation for hepatocarcinomaJ.Surge today, 1993,23（1）:1-3 3 Yokoyama I, Carr B, Sa
