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1、1AFP 和 AFU 预测原发性肝癌肝移植术后 复发的价值【摘要】 目的:探讨甲胎蛋白(AFP)和 -L-岩藻糖苷酶(AFU)预测肝癌肝移植术后复发的价值。方法:对 35 例肝癌肝移植患者术后进行随访和观察。记录复发时血清中 AFP 和 AFU 的变化,进行总结和分析。并与同期住院的非肝病患者 21 例和健康人 10 例进行对照。结果:随访时间 212 月,平均(5.752.46)个月,失访 10例,25 例患者全部复发,肝内复发 12 例(48%),肝外 13 例(肺 36%,骨 4%,门脉癌栓 4%,多发转移 8%)。肝内复发组 AFU 呈明显上升趋势,肝外复发组复发前后 AFU 变化趋势
2、不明显,而肝内复发组和肝外复发组 AFP 呈散在变化。结论:AFP 对肝癌肝移植术后肝内复发的敏感性和特异性低于 AFU,AFU 是肝癌肝移植术后随访的较好的血清学指标。 【关键词】 甲胎蛋白类-L-岩藻糖苷酶复发肝肿瘤肝移植【ABSTRACT】 Objective: To approach the prediction value of alpha-fetoprotein(AFP) and -L-fucosidase(AFU) during the hepatoma recurrence post of liver transplantation. Methods: Thirty-five
3、patients with hepatoma recurrence underwent transplantation of liver were followed up and observed. The changes of AFP and AFU in blood serum during the hepatoma recurrence post-transplantation of liver were analyzed. Results: It was followed up 2 to 12 months, 10 patients were lost. The average tim
4、e was(5.752.46) months. The rest 25 patients were all suffered hepatoma recurrence. There were 12 in liver recurrence(48%), 13 recurrence outside(lung 36%, bone 4%, portal vein cancer blot 4%, crinosity transfusion 8%). Conclusion: The sensitivity and specificity of AFU is better than AFP in the hep
5、atoma recurrence, AFU is a better blood serum index in following up the hepatoma recurrence post liver transplantation.【KEY WORDS】 Alpha-fetoproteinsAlpha-L-fucosidaseRecurrenceLiver neoplasmLiver transplantation2肝移植是治疗肝癌的较为有效的手段,但术后复发和转移严重影响其疗效。目前对移植后肿瘤复发的诊断,主要依靠影像学,费用昂贵,并且明确诊断时肿瘤已经到了晚期。血液中是否有表达更早、
6、更加敏感和特异的肿瘤标志物,目前国内外报道较少。我们对肝癌肝移植后的患者 35 例进行随访,观察肿瘤复发时血清中甲胎蛋白(-fetoprotein,AFP)和 -L-岩藻糖苷酶(-L-fucosidase,AFU)的变化,进行总结和分析。1 资料与方法1.1 一般资料 2006 年 3 月2007 年 12 月,收集行肝癌肝移植患者 35 例(中国人民解放军第二炮兵总医院 23 例,北京大学人民医院 9 例,解放军 302 医院 3 例),25 例获随访。男 21 例,女 4 例,年龄 3464 岁,平均年龄(46.81.2)岁。其中 24 例有乙型病毒性肝炎相关病史,1 例有酒精性肝硬化病史
7、。术前 HBsAg 阳性 19 例,阴性6 例。2 例患者移植术前有肝癌切除史。6 例术前肿瘤直径5 cm,其余为 517 cm。肝功能分级:Child A 级 20 例,B 级 1 例,C 级 4 例。术前 AFP 阳性 14 例,阴性 11 例。术后病理组织学检查:肝癌中分化 13 例(合并血管癌栓 4 例),高分化 2例,其余 10 例为低分化和未分化。供肝灌注和保存均采用 UW 液,手术采用背驮式 12 例,经典原位式 13 例。供、受体血型全部相符。术后 13 个月使用 FK506+霉酚酸酯二联免疫抑制用药方案,后单独使用 FK506。患者术后 1 个月行化疗(5-氟尿嘧啶+顺铂+阿
8、霉素为主要方案)。患者化疗 16 个疗程不等。212 个月内通过超声、CT、PET 及 AFP 检测等诊断为肿瘤复发和转移。31.2 方法1.2.1 标本的收集和保存 门诊或病房密切随访移植后患者的情况,留取复发患者空腹静脉血 5 mL,真空试管保存,在 37 下样品离心 5 min,2 500 r/min,然后用 EP 管收集血清,保存于-80 冰箱。收集同期住院的非肝病患者 21 例、健康人 10 例血清,同样的方法收集和保存。1.2.2 检验方法 AFP 使用放射免疫方法,AFU 使用新速率法。AFP 碘(125I)甲胎蛋白放射免疫分析盒与 AFU 试剂盒均由北京科美东雅生物技术有限公司
9、提供。按照试剂盒说明书进行操作,采用奥林巴斯 640 全自动生化分析仪进行检测。正常范围值AFP 1020 g/L,AFU 1035 U/L。1.3 统计学处理 采用 SPSS11.5 统计软件包进行分析,正态分布用 xs 表示,不符合正态分布的用中位数表示。符合正态分布的组间比较使用 t 检验,偏态分布的组间比较用Wilcoxon 检验,相关性用 2 检验。P0.05 为差异有统计学意义。2 结果2.1 肝移植术后肝癌复发的情况 随访时间 212 个月,平均 5.76 个月。25 例患者全部复发,平均复发时间是(5.752.46)个月。肝内复发 12 例(48%),肝外 13 例(肺 36%
10、,骨 4%,门脉癌栓44%,多发转移 8%)。肝移植术后复发 AFP 阳性 9 例(36%),其中肝内复发 AFP 阳性 5 例(20%),AFU 阳性 6 例(24%);肝移植术后复发 AFU 阳性 10 例(40%),其中肝内复发AFU 阳性 9 例(36%),AFP 阳性 5 例(20%),AFP 阳性和 AFU 阳性表达无明显相关性(P0.05)。肝移植后复发组 AFU 为(33.7219.04)U/L,AFP 为 10.8 g/L,与同期非肝病患者组及健康人群组比较明显升高(P0.05,表 1)。2.2 AFP、AFU 的敏感性和特异性 单独应用 AFP 或 AFU 对术后肝内复发的
11、诊断,灵敏度分别为 41.7%(5/12)和75.0%(9/12),特异度分别为 38.5%(5/13)和 92.3%(12/13)。 3 讨论肝移植作为治疗肝癌较为有效的手段,具有彻底根治肿瘤和肝硬化的特点,在肝癌外科治疗上有着传统肝切除无可比拟的优势。然而术后的高复发率和转移率制约了肝移植在肝癌治疗领域的发展。Regalia 等1统计不同移植中心的肝癌术后复发率为 25%67%。Calne 和 Yaranoi2的研究提示,37.5%肝癌患者肝移植后 2 个月5 年死于肿瘤的复发,5 年的存活率为 18.6%。早期发现肿瘤复发,早期治疗,提高患者带瘤生存的时间显得尤为重要。Yokoyama
12、等3分析了免疫抑制剂对肝移植术后肿瘤复发和转移的影响,移植后 20 例患者中 12 例出现肺转移,5 例出现肝复发。一项多中心的研究表明,肝癌肝移植后 5 年存活率为 50%,10年存活率为 27%,复发率 13%,平均复发时间 458 d。常见的复发部位是肝(62%)、肺(56%)、骨(18%)等,亦有脑、乳腺、肾上腺以及结肠的报道。本研究显示,肝内复发 48%、肺 36%、骨 4%,稍有差别。目前临床上肝移植后患者的随诊主要是AFP、超声、CT、MR,为了明确复发部位有时需要反复检查,费用较高,且存在较5高的误诊率和漏诊率。因为不是所有的肝癌分泌 AFP,且早期的肝癌中有 40%的患者 A
13、FP 水平都是正常的4-6。超声诊断早期肝癌是有效的,其发现率达 76%,但有的肿瘤表现为等回声反应4,7-9,有时造成结果不准确10,并且受到人为因素限制11-12。虽然 CT、MR 可以提高肝癌的发现率13-15,但是并没有证据证明有更好的阳性率16。AFP 由胚胎肝细胞合成,在原发性肝癌中升高,有研究表明用 AFP20 g/L 作为诊断标准,其敏感性和特异性分别是 55%69%和83%92%17-18,常常用于肝癌术后疗效的观察和随访。但是肝移植后,机体在强大的免疫抑制下,肿瘤复发的原因和机制是否改变,AFP 是否还可有效预测复发值得进一步研究。Cha 等19认为术前 AFP 阳性患者,
14、肝移植后逐渐降到正常,术后 AFP 不能降到正常者预后较差,有较高的复发率,若降到正常后又重新升高往往提示肿瘤复发。但是本研究中术前 AFP 阳性占 56%,术后复发时 AFP 阳性占 40%,对术前 AFP 阴性或复发时不表达 AFP 的患者依靠 AFP 来预测术后复发存在较大的漏诊率。统计分析 AFP 对患者移植后肝内复发的灵敏度 41.7%,特异度 38.5%。术后 AFP 敏感性和特异性比较低,其检测对预后的判断价值不高。AFU 是一种溶酶体酸性水解酶,广泛存在于人体组织细胞、血液和体液中,参与糖蛋白、糖脂和寡糖的代谢。在原发性肝癌患者的血清中升高,是原发性肝癌的标志物之一,对早期发现
15、肝癌非常有效,尤其对 AFP 阴性的患者20。AFU 在肝脏组织中升高的机制仍不清楚,可能的原因是新生的肿瘤在蛋白质合成时伴随岩藻糖循环增加21。AFU 活性与肿瘤的大小及 AFP 的表达无关,在超声发现肝癌前就已经升高,85%的 AFU 浓度升高与肝癌相关。研究表明,48%的小肝癌可以早期诊断22。本研究发现 AFU 对肝移植后的肝内复发的灵敏度 75%和特异性92.3%,都高于 AFP,是较好的预测肝移植后肿瘤肝内复发的肿瘤标志物,应该常6规用于肝移植后患者的随访。但是对于肝外转移,AFP 和 AFU 都表现出较低的敏感性和特异性,还有待进一步了解肝外转移和肝内转移的不同机制。由于肿瘤的大
16、小、数目、组织学分级、临床分期、是否合并癌栓等均和移植后肝癌的复发相关,因此还需要综合考虑这些因素。而 AFU 对肝癌的复发和转移具有高敏感性和特异性,可以作为随访指标。【参考文献】1 Regalia E, Coppa J, Pulavirenti A, et al Liver transplantation for small hepatocellular carcinoma in cirrhosis: analysis of our experienceJ. Transplantation Proceedings, 2001,33(1-2):1442-1444.2 Calne R, Yaranoi A Liver transplantation for hepatocarcinomaJ.Surge today, 1993,23(1):1-3 3 Yokoyama I, Carr B, Sa