原料药工艺验证讲座

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1、原料药工艺验证讲座内训教材原料药工艺验证讲座原料药和中间体的定义 API（active pharmaceutical ingredients)-药物中的活性成分 中间体Intermediate-具有API部分或全部化学结构的中间 化合物 The compound has all or at least a portion of its structure that is incorporated into the structure of the final API原料药工艺验证讲座1国际相关技术法规2工艺验证的定义3工艺验证前提要素4工艺验证的方法学5工艺验证草案内容6工艺验证报告内容7工艺

2、验证专题讨论原料药工艺验证讲座1工艺验证的国际技术法规 FDA工艺验证指南（1987年5月）加拿大工艺验证指南（2002年2月） 欧盟GMP附录确认和验证 欧盟工艺验证指南（2001年3月）原料药工艺验证讲座2工艺验证:一有文件证明的，为证实一 种生产工艺能够持续稳定地生产出符合 预期设定标准的产品，而进行的一系列 活动。 A documented program that provides a high degree of assurance that a specific process,method, or system will consistently produce a resul

3、t meeting pre-determined acceptance criteria。注意：必须理解验证的三个要素：文件化、预先设定标准、重复性。 这是所有验证的特征。工艺验证和设备PQ的关系工艺验证与设备及系统的确认在实际上 是一个不可分割的整体，尽管它更多地 与生产设备相关。例如注射剂生产用的 灭菌柜，在IQ/OQ/PQ确认之后，PQ已做 过热分布或热穿透试验，包括了灭菌的 工艺验证。许多工艺过程，如洗瓶、洗 塞、配液、灌装、灭菌、贴签等一般都 不单列，因为这类工艺过程的验证已在 设备确认的同时完成了。因此工艺验证 主要是产品的验证了。工艺验证和工艺开发的区别1工艺开发是研发阶段的任务

4、和工作， 它的主要就是确定具体工艺，关键工艺 参数必须在开发阶段确定，而且定出合 理的范围。一般数据是来自于3批试验批 产品。2工艺验证是对已经确定的具体工艺进 行验证，主要证实工艺的稳定性和重复 性，而不是探索工艺参数。工艺验证和产品验证的关系工艺验证主要指具体的一个工艺，可能是一个 或者几个工序操作的联合。 产品验证是在设备验证、清洁验证、分析方法 验证、设备验证、公用系统验证和工艺验证都 完成基础上，都产品的全部生产工艺进行验证 的活动。 工艺验证和产品不能截然分开，很多情况下是 一致的。 对于无菌原料药，必须先进行无菌工艺验证， 通过后，才能进行产品验证。 形式不是最重要的，关键是如实

5、验证，发现和 解决问题。原料药工艺验证3工艺验证前提要素3.1研发报告(Development report)的重要 性研发报告或系列报告详细地对API或中 间体的历史进行描述，报告应包括所有 支持现行工艺的实验室试验的综述。 研发报告为工艺验证提供技术参数来 源。原料药工艺验证3.2关键参数(Critical Parameter) 工艺参数，一旦控制不到位，将对下游工 艺或产品质量有重要影响。 A processing parameter that has a critical effect on the downstream processing or quality profile of

6、 the intended product 关键工艺参数举例：配料比、料液浓度、 反应温度、PH、压力、搅拌速度、反应 时间等。关键工艺参数的确定1质量因素：当生产操作超过此参数，可 能会影响产品质量； 2安全因素：当生产操作超过此参数，可 能会增加安全方面的风险； 3环保因素：当生产操作超过此参数，可 能会对环保产生负面影响； 4经济因素：当生产操作超过此参数，可 能会影响成本和收率等。原料药工艺验证3.3工艺验证的起点Start Pointing 原料药验证的起点是辨明那些工序需要验 证，通常考虑点： a. 申报工序 b. 最终半成品工序 c.药物活性核心形成工序 d.去除API 主要杂质

7、工序原料药工艺验证验证范围的进一步界定 必须进一步辨明那些单元操作会对产品质 量和工序的重现性有影响。 验证范围的进一步界定 关键工序枚举： a.相变化发生的步骤(溶解与结晶工艺) b.项分离步骤(过滤或离心工艺) c.可导致化学变化的工序 d.可导致温度或PH值波动的工序 e.提纯工序 f.原料混合工序 g.可导致API 表面积，粒度，堆/松密度及均匀性变化的 工序原料药工艺验证3.4 验证应该考虑的关键质量特征： a.化学纯度 b.杂质组成 c.物理特性 d. 多晶性/异构体 e.水分或溶媒组成 f.均 匀性 g.微生物原料药工艺验证3.5原料工艺验证的前提条件： 3.5.1.设备确认关键

8、设备与辅助系 统必须经过恰当的确认以展示其能 满足工艺的预期需求。原料药工艺验证原料工艺验证的前提条件： 3.5. 2.设备配置文件确证关键设备 与辅助系统，如：纯化水系统和工序 控制系统连接合理，能行使预期功能， 这也可以作为OQ 的一部分进行。原料药工艺验证原料工艺验证的前提条件： 3.5. 3.分析方法除了药典方法或其 它被认可的方法，所有的分析方法应 该经过验证，以确证其在实际情况中 的适用性。分析仪器的确认应该在分 析方法的确认之前进行。 即使药典方法，由于建立的实验室条 件差异较大，也需要进行验证。原料药工艺验证原料工艺验证的前提条件(续)： 3.5. 4.辨别关键工序参数在PQ之

9、前 必须辨别关键工序参数，并建立相 关的控制、监视规程。整个过程的 合理性必须用文字表述。原料药工艺验证原料工艺验证的前提条件： 3.5. 5.校正状态关键仪器和控制 设施必须在工艺验证之前经过校正。原料药工艺验证原料工艺验证的前提条件： 3.5. 6.选择合适的验证方法选择前 瞻性？同步性？回顾性？还是再验证？ 必须根据自己产品的特点和实际情况， 选定工艺验证的方式。 以上前提条件是否落实必须在PQ 草案中有所表述，PQ批次开始之前 必须对此进行检查。 对于常年生产量很小的产品，不建议 进行回顾性验证，应该进行同步验证。原料药工艺验证4工艺验证方法学 4.1.为了展示工艺的可靠与持续稳定最

10、少连续三批，依据工艺的复杂程度可能 需要更多的批次，此时可采用矩阵设计。原料药工艺验证原料工艺验证方法学(续) 4. 2.必须对关键工序参数进行监控， I.枚举见前面。 II.控制范围可依据历史数据、扩批 生产报告和研发报告而定。 III.控制措施必须在验证开始之前明 确。原料药工艺验证原料工艺验证方法学 4. 3.接受标准必须事先明确，通常包括： I.每批的质量关键参数 II.相对于质量标准的批化验结果接受。 III.批均匀性的显示。 IV.期望收率或者收率范围。原料药工艺验证原料工艺验证方法学 4. 4.应制定取样计划，取样计划包括： a.取样点。b. 取样时机。c.取样量。 d.计划检测

11、指标。e.所用检测方法。 F.取样负责人原料药工艺验证4.5失败情况处理 1.与工艺不相关因素剔除此批，补 充一批即可。 2.与工艺相关调查原因，落实纠正 措施，再重复三批才可。 3.如果由与工艺及设备能力不相关因 素导致的偏差，且偏差不导致批不 合格。经过判断可不增加验证批次。原料药工艺验证4.6偏差与调查 必须对偏差与失败的原因进行调查， 如必要给出纠正措施，所有这一切 作为验证原始记录的一部分给予保 存5工艺验证方案构成要素 1.验证范围 2.验证职责 3.工艺描述 4.物料 5.设备 6.厂房 7.关键工序 8.工序试验 9.取样计划 10.接受标准 11.偏差与调查原料药工艺验证工艺

12、验证草案构成要素 1.范围 界定草案的适用范围，应与 VMP相关联。主要介绍工艺验证涉及的 具体工作内容。原料药工艺验证工艺验证草案构成要素 2.职责 分部门描述草案执行、试验、 审核、批准等的职责。技术部门与质量 部门应给予最终批准。原料药工艺验证工艺验证草案构成要素 3.工序描述 应给出计划验证工序的详 细工艺流程图(PFD).图中显示所有起始 物料、试剂、溶媒、工序条件、转移、 付产品、废料、提纯等等。PFD 通常用 于辨别关键工序。原料药工艺验证工艺验证草案构成要素 4.物料 应给出一份工序中所用物料 清单(包括所用滤纸、助滤物)。清单 上必需给出：物料名称、编码和批号、 数量、相关质

13、量标准、是否来自合格 供应商。这通常用于鉴别某一物料在 工序中的那一步使用。原料药工艺验证工艺验证草案构成要素 5.设备a.每一主要设备鉴别号、 IQ/OQ/PQ 草案及报告参考号 b.相关运行SOP 名称、参 考号 c.相关清洁SOP 名称、参 考号、清洁验证档案 d.设备需要的特殊运行条 件,如致冷剂、压力等原料药工艺验证工艺验证草案构成要素 6.厂房a.列出工艺所要求的生产环境， 如必要的话，应给出验证时生产环境 监测记录 b.如果使用自控系统给出自控 系统的IQ/OQ/PQ 文件参考号 c.厂房验证的IQ/OQ/PQ 文件参 考号原料药工艺验证工艺验证草案构成要素 7.关键工序参数 a

14、.所有关键控制参数、控制范围， 他们的设定依据 b.列出关键工序参数的控制系统原料药工艺验证工艺验证草案构成要素 8.在线过程试验 列出所有在线过程试验，应包括： 工序段、试验地点、使用方法。如试 验用于放行判断，应注明。原料药工艺验证工艺验证草案构成要素(续) 9.取样计划 a.应制定一取样计划以描述工艺中取 样时机。 b.计划中应包括取样地点、取样量、 取样方式（或参考程序)、标识、怎样 送给化验室原料药工艺验证工艺验证草案构成要素 10.接受标准 a.应列出所有接受标准，包括：所 有在线工序试验、工序参数及最终 结果原料药工艺验证工艺验证草案构成要素 11.工艺验证期间的环境检测情况和工

15、艺用 水检测情况 应列出所有测试日期、频率、接受标 准等。原料药工艺验证工艺验证草案构成要素 11.人员培训情况和体检情况 a.应列出所有参加工艺验证的人员的 文件培训情况和体检情况。原料药工艺验证工艺验证草案构成要素 12.偏差和调查 这部分描述影响验证的偏差怎样被 调查、评估和记录原料药工艺验证6工艺验证报告构成要素 1.验证介绍 对验证工作本身及相关的VMP、验证 草案和背景信息进行简单的介绍原料药工艺验证工艺验证报告构成要素 2.验证职责 描述最终报告的准备、审核和批准的职责原料药工艺验证工艺验证报告构成要素 3.验证总结 对验证工作进行简单的总结；要求汇 总趋势和结论。原料药工艺验证

16、工艺验证报告构成要素 4.接受标准 通过表格形式将所有验证结果(数据)与 草案中的接受标准进行比较，对每一接 受标准给出通过或失败的评估。原料药工艺验证工艺验证报告构成要素 5.偏差和调查 列出验证中所有的偏差并对每一偏差 进行简单的描述，将每一偏差报告附后。原料药工艺验证工艺验证报告构成要素 6.再验证 写出如工艺发生变化应安排再验证。原料药工艺验证工艺验证报告构成要素 7.最终结论 基于对验证接受标准的满足程度、偏 差的影响、及工艺表现一致性的展示， 对验证成功还是失败下出最终结论。原料药工艺验证工艺验证报告构成要素 8.数据 所参考的原始数据出处。所有和工艺 验证相关记录表格附在后面。API 工艺验证专论结晶工艺是原料药形成关键步骤，也决定收率。项目包括：晶种的添加数量和条件；结晶的温 度、pH值、搅拌速度、压力等。很多公司在结晶岗位采取计算机系统控制，因 此应该联合验证。对于无菌原料药，加