1卵巢过度刺激综合征的发育机制和防治关键词：卵巢过度刺激综合征辅助生殖促性腺激素雌激素 摘要本文评价了卵巢过度刺激综合征（oHSS）的高危因素认为，年龄〈35 岁，多囊卵巢及使用人绒毛膜促性腺激素（hCG）促排卵或维持黄体可明显增加 oHSS的危险性，卵巢肾素-血管紧张素系统激活及卵巢自分泌炎性细胞因子和血管渗透因子在 oHSS 发病中具有重要作用oHSS 的临床特征是特发性卵巢囊性增大，血管通透性增加，导致腹水及水电解质平衡失调在体外受精（iVF）和促排卵过程中，应严密监护血清雌二醇（e2）和卵巢形态学改变，高危 oHSS 应给予预防措施，治疗仍以对症为主 卵巢过度刺激综合征（ovarianhyperstimulationsyndrome,OHSS）是辅助生殖的主要并发症，严重者可危及生命文献报道，在促排卵治疗和 iVF 过程中，oHSS的发生率为 1%～14%，重度为 0.5～2%[1-3]随着对 oHSS 发病机制研究的深入，本征的防治亦有所进展 一、高危因素 在卵泡刺激治疗过程中，均有可能发生 oHSS研究认为[1-5]，oHSS 的高危因素有：①卵巢对促排卵药物高度敏感，即高敏卵巢。
②使用 hCG 促排卵或维持妊娠黄体③早孕期内源性 hCG 分泌④既往有 oHSS 史 高敏卵巢多见于年轻妇女（〈35 岁〉和多囊卵巢综合征（pCOS）者最近，fulghesu 等的研究表明[6]，高胰岛素血症 pCOS 者 oHSS 的危险性极大，他们比较了用促卵泡成熟激素（fSH）治疗的 pCOS 病例，发现高胰岛素血症的 oHSS 发病率明显高于对照组（64.5%对 23.8%，p〈0.05），两组的卵巢反应指标亦见明显差异，2高胰岛素血症组卵巢增长速度及未成熟卵泡数量均高于对照组（p〈0.05）；排卵期血浆 e2 水平也以高胰岛组为高（p〈0.05）作者认为，胰岛素对 fSH 可能具有协同作用，使卵巢对 fSH 的敏感性提高 在 iVF 过程中，hCG 常用于促卵泡成熟和促排卵，与内源性黄体生成激素（lH）比较，hCG 更易导致 oHSS，其原因在于：①hCG 制剂半衰期较长，可产生排卵后的后续作用②hCG 制剂对 lH 受体的亲和力较内源性 lH 强③hCG 制剂同时具有 lH 和 fSH 样作用，可持续刺激卵巢和促颗粒细胞黄素化除此之外，早孕期内源性 hCG 或使用外源性 hCG 维持妊娠黄体均可加剧 oHSS 的病情[1，7]。
临床也观察到，在 iVF 或促排卵治疗过程中，妊娠成功者中重度 oHSS 的危险性更高这一点在 sauer 的报道中也得以充分说明[8]，他们研究了卵子供体者 oHSS发生情况，发现在人绝经期促性腺激素（hMG）和 hCG 促排卵的连续 400 个周期中，尽管血清 e2 水平超过 oHSS 的危险值，但是，取卵后无 1 例发生重度 oHSS作者认为，这可能与缺乏内源性 hCG 有关 二、发病机理 oHSS 的主要病理特征是全身毛细血管增生和通透性增加，这种现象尤见于卵巢组织；从而，导致体液渗出，血液浓缩，水电解质平衡失调目前认为，这种血管病理改变的机制可能与多种炎性介质和炎性细胞因子有关 （一）卵巢肾素原-肾素-血管紧张素系统激活研究表明[1，9]oHSS 者血浆肾素原和肾素水平均升高，并且与其病情严重程度显著相关；还发现 lH 和 hCG 等均可激活该系统，促进血管紧张素-Ⅰ转化为血管紧张素-Ⅱeldor 等的研究进一步证明这一点[10]，他们发现，oHSS 患者腹水和卵泡液中肾素原水平较血浆高 5 倍（165 对 22mg/ml·h 和 2686 对 490ng/ml·hr） 3（二）炎性细胞因子 Revel 等[11]用本酶联免疫吸附测定（eLISA）法检测了 12例重度 oHSS 患者的腹水及血清的炎性细胞因子浓度，结果腹水和血清白细胞介素-6（iL-6）浓度均显著高于正常对照组（p〈0.001 和 p〈0.05〉，腹水肿瘤坏死因子α（tNFα）和白细胞介素-8（iL-8）水平也升高（p 均〈0.05〉；而且，oHSS 者腹水一氧化氮浓度却显著下降（p〈0.004〉。
作者认为，炎性细胞因子可能通过一氧化氮系统介导毛细血管通透性增加和增生mola 等[12]则对 oHSS 患者 iL-6 水平作了进一步的研究，他们不仅发现 oHSS 者血清和腹水 iL-6 水平显著高于正常对照组（p〈0.001〉；而且，使用 hMG 后卵泡液 iL-6 显著高于血清浓度（10.1±4.0 对6.3±1.4pg/ml,P＜0.001）；作者还用免疫组化法对卵巢组织进行了定位观察，发现卵泡膜细胞和黄体颗粒细胞均能表达 iL-6，其表达强度与 lH 和 hCG 成正相关上述结果说明，oHSS 者卵巢可以通过自分泌和旁分泌机制产生炎性细胞因子，导致局部和全身相关的病理改变 （三）血管渗透因子（vascularpermeabilityfactor,VPF）vPF 即血管内皮生长因子，它不仅能促进血管增生；而且能增加血管的通透性基于 oHSS 病理特征，有作者认为，vPF 可能参与其病理机制abramov 等[13]检测了 7 例 oHSS 患者血清 vPF的浓度，结果其值明显高于对照组（p=0.005）；而且 vPF 浓度与血球压积和白细胞均有显著相关性（γ=0.636,P=0.021 和 γ0.602,P=0.038），也就是说 vPF 水平与病情严重程度相关。
krasnow 等[14]观察了 8 例高危 oHSS 患者的卵泡期血清、腹水及卵泡液的 vPF 变化，发现卵泡液 vPF 浓度较血清和腹水约高 100 倍（171.5±18.5对 17±1.3 和 2.5±1.3pmol/L,P 均=0.003）；此 8 例注射 10000IUhCG 后，4 例发展为 oHSS，在用药后第 14d，oHSS 患者血清 vPF 升至 16.2±4.0pmol/L,另例未发生oHSS 者，血清 pVF 为 0.7±0.6pmol/L,两组差异显著（p〈0.05）上述结果表明，卵4巢组织可以表达 vPF；并参与介导 oHSS 血管病理损伤 （四）凝血功能亢进临床观察表明，oHSS 者存凝血系统亢进及血小板活化现象血小板聚集和活化可释放前列腺素、组织胺、5 羟色胺等炎性介质，导致血管扩张，通透性增加，血液浓缩，进而还可导致血栓形成[1]最近，balasch 等[15]对 9 例重度 oHSS 患者的血液组织因子情况做了研究，发现，患者血浆血栓素及纤维素水平均显著高于对照组（p〈0.01〉，oHSS 病情缓解后，其值可以恢复正常水平；另外，作者还用流式细胞技术分析了外周血单核细胞组织因子的表达情况，发现 oHSS者组织因子阳性单核细胞比率较对照组显著升高（40.9%±7.6%对8.0%±3.1%，p〈0.01）；oHSS 控制后，其值即降至正常（8.0%±2.4%）。
作者认为，血单核细胞可表达大量组织因子，激活体内凝血系统级联反应，这可能与 oHSS 者发生血栓栓塞现象有关 （五）e2Wada 等[16]认为，血清 e2 水平仅仅是卵巢的反应指标，并非 oHSS 的直接致病因素；他们发现 1 例 17，20-碳链酶缺乏病例，卵巢经刺激后仅能产生微量的 e2，但发展为 oHSS这说明 e2 在 oHSS 发病中并不起决定作用 三、预防措施 oHSS 是医源性疾病血清 e2 和卵巢形态学变化可以反映卵巢的刺激程度；血清 e2≥11010pmol/ml（3000pg/ml）、卵泡数≥20 是卵巢过度刺激阈值指标；故而，在辅助生殖过程中应严密监测卵巢的反应情况brinsden 等[1]认为，行 iVF 或配子输卵管内移植（gIFT）者，血清 e2≥11010pmol/ml（3000pg/ml），直径≥12mm 的卵泡数≥20 个是 oHSS 危险的阈值指标，超过此阈值，oHSS 的危险性明显增加①血清 e2≤11010pmol/ml（3000pg/ml）、无 oHSS 表现者，可直接作胚胎移植②e2 在5505～11010pmol/m（1500～3000pg/ml）移植胚泡后需作黄体支持时，宜选用黄体5酮。
③血清 e2≥20185pmol/ml（5500pg/ml）、总卵泡数≥40 者禁用 hCG 促排卵，此时可以使用促性腺激素释放激素（gnRH）拮抗剂抑制卵巢过度刺激反应，待其恢复正常，再以小剂量促性腺激素作卵巢刺激④血清 e2 在11010～18350pmol/ml（3000～5000pg/ml），卵泡数在 20～40 之间的病例，仍可用hCG，但宜采用胚泡泠冻，暂不作新鲜胚泡移植，这样可以避免轻度 oHSS 加剧新近，thtinen 等[5]对 23 例 oHSS 高危病例作了胚泡冷冻处理，结果仅 2 例发生oHSS，1 例为轻度，另 1 例为重度，冻融胚泡移植成功率也较高，达 22.7%isik 等[17]前瞻研究了白蛋白的作用，他们在采卵前给患者输注白蛋白 10g，结果治疗组未见中重度 oHSS，而对照组有重度 1 例、中度 4 例（p〈0.05〉shaker 等[18]则比较了冻融胚泡移植和白蛋白的预防效果，他们将 26 例高危 oHSS 病例分成两组，各13 例，a 组作冻融胚泡移植；b 组在采卵时输注人体白蛋白 40g,5d 后重复一次，然后作新鲜胚泡移植，结果发生轻度 oHSS，a 组 10 例，b 组 9 例（p〈0.05〉，两组均无中重度 oHSS 发生。
上述资料表明，冻融胚泡移植和白蛋白输注均有预防 oHSS 的作用.Mochtar 等[5]将 176 例经促性腺性激素释放激素（gnRH）拮抗剂+hCG 促排卵、作 iVF 胚泡移植后的病例分成两组，a 组 89 例阴道放置黄体酮，b 组 87 例阴道放置 hCG 加黄体酮；对照结果，a 组妊娠率为 26%，b 组为15%（oR=0.49，95%CI=0,18～1.3）,血清 e2 值 b 组高于 a 组（p〈0.001），oHSS 的发生率也以 b 组为高，作者认为，阴道放置黄体酮既可维持妊娠黄体，又可减低oHSS 的发生lewit 认为[19]，对于 hCG 促排卵有重度 oHSS 史的患者，可以有gnRH 类似物取代 hCG 作促排卵治疗，他们对 16 例有重度 oHSS 史病人作了自身对照观察，结果使用 gnRH 类似物后无 1 例发生重度 oHSS，妊娠率与使用 hCG促排卵相似 pCOS 是 oHSS 的高危因素oyesaa 发现[20]，重度 oHSS 者在使用 hCG 前的6卵巢体积显著大于无 oHSS 者（271.0±87.0 对 157.3±54.2cm3,P＜0.01）。
为此，ellenbogen 提出卵泡超声评分无法[21]，以此预测 oHSS 的发生，他们用阴道超声检测了 34 例 pCOS 患者的 63 个促排卵周期（hMG+hCG）；评分方法为：卵泡平均直径 5～8mm 为 1 分，9～12mm 为 1.5 分，13～16mm 为 2 分，≥17mm 为 3 分累计双侧卵巢卵泡总分，结果发现总分〈25 分者不发生 oHSS，总分〉30 分均发生oHSS；另外，总分还与血 e2 水平显著相关（γ=0.997）aboulghar[4]认为，以前使用fSH 发生重度 oHSS 史的 pCOS 患者，可以选用 hMG 或重组 fSH（小剂量递增法）治疗，他们比较了 hMG 和重组 fSH（剂量为 75IU/d，每周递增 37.5IU）；结果两组均无重度 oHSS 发生，妊娠率分别为 20%和 15.4%重组 fSH 仅有 fSH 样活性，而无 lH 活性，效果与 hMG 相似，用于有重度 oHSS 史的 pCOS 者较为安全 四、中重度 oHSS 的治疗 疑有 oHSS 者应作全血细胞分析，肝肾功能检测、水电解质测定、盆腔超声检查。