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1、1三种核苷类似物在慢性乙型肝炎治疗中 的应用【摘要】目的分析拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦三种核苷类似物的作用机制、耐药性，从而更合理的联合用药治疗慢性乙型肝炎，达到最佳效果。 【关键词】拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦乙型肝炎联合 乙型肝炎病毒(HBV)在我国高流行，估计有 1.1 亿人感染。慢性 HBV 感染患者死亡率及其进展为肝硬化、肝硬化失代偿和肝细胞肝癌的发生率明显增加。因此，近几年出现了一些能够有效抑制 HBV-DNA 复制的核苷类药物如：拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦等逐步成为抗 HBV 治疗的新选择。 1 拉米夫定 拉米夫定在中国临床应用最早，目前仍是治疗慢性乙肝公认有效的药物。拉米
2、夫定的作用机制为抑制病毒 DNA 多聚酶和逆转录酶活性，并对病毒 DNA 链的合成和延长有竞争性抑制作用。拉米夫定是一种 L 型核苷类似物，能干扰 HBV-DNA聚合酶的活性，可在细胞内磷酸化成为拉米夫定三磷酞盐（L-TP），以环腺苷磷酸形式通过 HBV 多聚酶嵌入到病毒 DNA 中，导致 DNA 链合成中止。拉米夫定服用期间表面抗原几乎无法消失；部分患者服用 1a 后出现耐药，虽继续应用证明仍对患者有益，但对于终末期肝病患者可能会产生严重不良后果，如肝脏失代偿等。尽管其不良反应发生率低，但较高的耐药率影响了其治疗效果。 2 阿德福韦酯 阿德福韦酯是一种无环单磷酸脱氧腺苷类似物，被细胞内普遍存
3、着的激酶磷酸化为具有活性作用的二磷酸盐 PMEApp,此产物与酶的自然底物三磷酸脱氧腺苷（dATP）竞争，抑制乙肝病毒 DNA 聚合酶，或通过整合到病毒链后使其发生链终2止；阿德福韦酯本身也可直接整合到乙肝病毒链中，形成链终结子，因而阿德福韦酯具有较强的抑制 HBVDNA 复制的作用。阿德福韦酯在长期的应用中，对HBVDNA 的抑制作用持续、安全有效地抑制病毒的复制，达到 ALT 复常和组织学改善的目的。 大量的临床研究显示，在治疗 HbeAg 阳性和阴性慢性乙型肝炎的过程中，阿德福韦酯发生耐药变异较晚，且发生率低，与拉米夫定和其他 L 型核苷类药物没有交叉耐药，对拉米夫定耐药患者显示良好抗病
4、毒效果，但一旦发生耐药，拉米夫定、恩替卡韦等其他核苷类药物对阿德福韦酯耐药株敏感，可予应用。阿德福韦酯安全性好，但增加剂量可能导致肾毒性，表现为低磷血症和血肌酐水平升高；用药期间需要监测血肌酐。 3 恩替卡韦 恩替卡韦是目前抗 HBV 药物中作用较强的核苷类似物药物，是一种鸟嘌呤核苷类似物，在体内通过磷酸化形成有活性的三磷酸恩替卡韦（ETV-TP）。细胞内代谢研究表明，与其他抗病毒药物相比，恩替卡韦的磷酸化过程非常有效，表现为高浓度的 ETV-TP 在细胞内的集聚，当细胞为恩替卡韦浓度仅为 0.2nmol/L 时，细胞内 ETV-TP 已能达到 7nmol/L。有活性的 ETV-TP 与 HB
5、V 多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，从而抑制 HBVDNA 复制的全部三个步骤：（1）HBV 多聚酶启动；（2）前基因组 mRNA 逆转录；（3）HBVDNA 正链的合成。恩替卡韦具有变异率低的特点，在后续治疗中更有优势，且对 YMDD 变异株仍有效，已用于对拉米夫定耐药的慢性乙肝患者的治疗。恩替卡韦在抑制 HBVDNA 复制方面优于拉米夫定和阿德福韦酯这两种口服药，但在 e 抗原血清学转换方面无明显差别。研究表明，治疗前后 HBVDNA、TBIL、DBIL、ALT 差异均有显著性（均 P0.05），提示恩替卡韦在对拉米夫定耐药的慢性乙肝患者的疗效及对 HBVDNA 的影响，在改善肝
6、功能方面以及降低 HBVDNA 表达量方面均有明确疗效。应用恩替卡韦3也可明显改善部分患者的肝组织病理学变化。但因为目前观察的病例还比较少，疗程较短，恩替卡韦能提高对拉米夫定耐药的慢性乙肝患者的疗效有待进一步验证，其作用机制也有待进一步探讨。 4 总结 通过对三种药物作用机制的分析，为了达到疗效的最大化和耐药的最小化，我们可以在慢性乙肝的治疗过程的不同阶段选择合适的药物，联合用药，包括免疫调节剂与核苷类似物联合应用、干扰素与核苷类似物联合应用、核苷类药物之间的联合应用等，认为合理的联合用药有望提高治疗效果，降低核苷类抗病毒药物的耐药性，最终延缓患者肝脏疾病的发展，减少肝硬化及肝脏失代偿几率，提高患者生命质量。
