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1、1关于天然药物活性成分结构修饰与改造 的研究探讨作者：刘耀武，栗进才，夏成凯【摘要】 从天然药物中分离出的化学成分有成千上万种，但能开发成新药的成分却寥寥无几。大部分天然药物成分不能开发成新药的主要原因要么是毒性太大，要么是活性不够高或者生物利用度不高，若以这些天然药物活性成分为先导化合物通过结构修饰来提高活性、降低毒性并改善生物利用度，就有可能开发成新药。因此建立在已知天然活性成分上的药物结构修饰将成为新药研发中新的研究热点。【关键词】 天然药物结构 修饰 改造天然药物活性成分的结构修饰与改造是建立在药物化学结构修饰基础上的一门学科，结构修饰是基于药物原有的基本化学母核结构，对母体结构修饰改
2、造后的化学结构可能会改变原有药物的理化性质、生物活性，此种改变可能在新药的开发应用上有着极其重要的作用1。利用药物化学及其它相关学科的理论基础遴选有效的天然药物活性成分对发展壮大我国的中药文化产业有着深远的意义。药物在研究和应用的过程中，常会出现一些影响药物发挥应有的作用和影响药物疗效用的因素2。如药代动力学性质不理想而影响药物的吸收，导致生物利用度低，或由于化学结构的特点引起代谢速度过快或过慢等情况；也会由于药物作用的特异性不高，产生毒副作用；还有一些其他原因，如化学稳定性差、溶解性能差、有不良的气味或味道、对机体产生刺激性或疼痛等，这就需要对药物的化学2结构进行修饰解决母核药物结构存在的影
3、响药物疗效的种种缺点，降低药物的毒副作用、提高药物的活性和增强药物的疗效。药物化学结构修饰的目的在于：改善药物的转运与代谢过程，提高生物利用度；改善药物理化性质和不良嗅味；有利于药物与受体或酶的相互作用，引起相应的生物活性和物理性质的转变3。建立在此目的上进行结构修饰的中心问题是：选择恰当的结构改变，使在生理条件下，能释放母体药物，并根据机体组织在酶、受体、pH 等条件下的差异，使母体药物释放有差异，而达到上述目的。综合近年来部分成功进行天然药物活性成分修饰改造的实例，本文就此方面的实际情况作了以下简单的探讨。1 天然药物活性成分结构修饰与改造的目的1.1 改善药物的吸收性能改善药物吸收的性能
4、是提高药物生物利用度的关键，而药物的吸收性能与其脂溶性和水溶性有密切的关系，当两者的比例适当时，才有利于吸收。一般情况下，药物的作用强度与其血浓度成正比关系。为提高药物的作用强度，就必须提高其血药浓度。将药物的结构进行修饰，成为无生物活性的前药，当药物前体运转到作用部位时，转化为母体药物，发挥其药效。这样，提高药物前体的血药浓度，提高作用部位的母体药物浓度，使效力增加，而不显示副作用或较低。紫杉醇4（paclitaxel， 商品名 Taxol）是 20 世纪 70 年代由 Wani 等人从短叶红豆杉 Taxus brevifolia Nutt.树皮中提取分离出来的二萜化合物。它存在水溶性差、对
5、某些癌症无效、易产生多药耐受性等缺点，在对其进行构效关系和结构修饰优化研究，以求寻找高效低毒、抗瘤谱广、综合性能好又不依赖自然资源的新一代紫杉醇类抗癌药具有重要意义。泰索帝（Taxotere）是 3-N 上修饰改造最成功的3代表，其活性甚至高于紫杉醇，是 10-脱乙酰浆果杉亭-III 的衍生物，将适当保护的 10-脱乙酰浆果杉亭-III 与全合成的具有活性的侧链连接，然后去保护而生成结晶的泰索帝，具有较强的诱导微管聚合的功能，在敏感细胞中抑制微管解聚的作用为紫杉醇的 2 倍。1.2 延长药物的作用时间延长药物的作用时间主要是减慢药物的代谢速度和排泄速率，延长药物的半衰期，增加药物在组织内的停留
6、时间。这种修饰方法对于需要长期服药的病人，或服药比较困难的病人，以及慢性病患者的药物治疗带来很大的方便。例如:丙酸睾酮是针对睾酮结构中 17 位羟基易氧化的特点，将该羟基用丙酸酯化后得到的药物。丙酸睾酮可制成油溶液经肌肉注射给药，有长效作用，进入体内后逐渐水解释放出睾酮而起作用。1.3 增加药物对特定部位作用的选择性通过适当的结构修饰能够选择性地将药物转运和浓集到作用部位，减少在其他组织或非作用部位的分布，不仅能增加药效而且能降低药物的毒副作用。如长春碱5（vinblastine）和长春新碱（vincristine）均是从夹竹桃科植物长春花（Vinca rosea L.）中分离得到的双分子吲哚
7、生物碱，它们可使细胞有丝分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作用，长春碱和长春新碱因神经毒性而限制临床应用，所以对它们进行了一系列结构修饰。在众多的衍生物中，长春地辛6（vindesine）是一个比较典型的代表。临床研究表明长春地辛对成年非淋巴细胞白血病和儿童急性淋巴细胞白血病有显著疗效，且神经毒性要比长春碱和长春新碱低。长春瑞滨（Vinorelbine）是新的半合成的长春花生物碱，能有效抑制乳腺癌和非小细胞肺癌。长春瑞滨通过肝脏代谢，经粪便排出，具有很高的亲脂性，与长春花类其他药物相比，它对特定部位作用的选择性明显4的提高了。1.4 降低药物的毒副作用羧酸和酚类变成酯后其毒副作用往往会减低，在体
8、内又可以水解产生原药。喜树碱7是 1966 年由 Wall 等从珙桐科植物喜树Camptotheca acuminata Decne.中分离得到的吡咯、喹啉生物碱，进入临床后，喜树碱在治疗胃癌、直肠结肠癌、肝癌、白血病等恶性肿瘤有较好疗效，但它有骨髓抑制、出血性膀胱炎及腹泻等严重的毒副反应。结合喜树碱的结构，合成 9 二甲胺甲基 10 羟基喜树碱，它是一种水溶性的半合成喜树碱衍生物，在降低药物毒副作用方面成功的典型例子。鬼臼毒素9及其衍生物抗肿瘤作用显著，但是同样存在毒性大、疗效低的问题，国内外合成了大量具抗肿瘤活性的鬼臼毒素衍生物。结合鬼臼毒素及其衍生物药理活性和应用、结构改造和构效关系、生
9、药分布、生物合成以及利用生物技术生产鬼臼类木脂素的研究，正成为当前研究的热点。1.5 提高药物的稳定性有的药物还原性较强，贮存过程中不稳定，易氧化分解失效。维生素 C 具烯二醇结构，还原性强，在存放过程中，极易受空气氧化失效。经修饰为苯甲酸维生素 C 酯，活性与维生素 C 相等，稳定性提高，其水溶液也相当稳定。一些药物不经口服途径给药，疗效显著，但口服给药时，则效果不理想，原因之一是这些药物对胃酸不稳定，被其分解失效。如羧苄青霉素口服效果差，其茚满酯则对胃酸稳定，可供口服，吸收性也改善。1.6 改善药物的溶解性能 药物发挥药效的重要前提是首先药物要到达作用部位，并形成一定的浓度。而对于一些水不
10、溶性药物，由于在水溶液中溶解度低，不仅影响到其在体内的转运过程和作用部位的有效浓度，而且还影响剂型的制备和使用。例如双氢青蒿素（Dihydroaitemisinin）的抗疟活性强于青蒿素（Artemisinin），5但水溶性低，不利于注射应用，将其制成青蒿琥酯（Artesunate），利用琥珀酸具有双羧酸官能团，一个羧基与双氢青蒿素形成单酯，另一个游离羧基可形成钠盐来增加水溶性，不仅可以制成注射剂，而且还提高了生物利用度，临床用于治疗各种疟疾9。丹酚酸10(salvianolic acid) 又称丹参酸，系丹参的水溶性有效成分，属酚酸类化合物，其水溶性相对较差一直是没有解决的问题，采用药物化学
11、原理对其引进些亲水性基团将是我们以后在研究中进行考虑的思路之一。1.7 消除不适宜的制剂性质药物的苦味和不良气味常常影响患者，特别是儿童用药。2 我国天然药物活性成分结构修饰与改造的现状从中草药研究开发新药是一条多快好省的道路。我国药学工作者早在 20 世纪的 30 年代，对天然药物麻黄和延胡索进行了化学研究，分离出麻黄素(ephedrine)和延胡索乙素(tetrahydropalmatine)，是至今临床仍在使用的平喘药和镇痛药。据报道，迄今我国先后对四百余种天然药物材做了研究，对其中二百多种天然药物和天然药物进行了比较全面系统的化学研究，筛选出了八百余个生物活性成分，寻找出不少常用著名天
12、然药物的药效成分，从中开发出单体新药数十种。例如，从中医药古方验方出发开发出抗疟药青蒿素和治疗白血病药异靛甲。青蒿素是从青蒿中提取分离的具有过氧化结构的倍半萜类化合物。该化合物虽具有抗疟活性，但由于在水和油中的溶解度不好而影响疗效。于是对该化合物进行结构修饰，将分子中的羰基还原成羟基，再制成水溶性的青蒿琥珀单酯钠和油溶性的蒿甲醚。这两个衍生物具有速效、低毒、生物利用度高、便于临床应用的特点，已工业化生产多年。异靛甲11是从靛玉红结构优化产生的化合物，而靛玉红同则是从青黛6中分离的有效成分，青黛是经临床和药理证明的治疗慢性粒细胞白细病“当归芦荟丸”的有效单位药。异靛甲的疗效更高，毒性更小。又如，
13、从中医治疗原则出发开发成功心脑血管药川芎嗪和丹参酮A 磺酯钠。这两个化合物分别来自“冠心二号方”中的单味药川芎和丹参，前者是一种生物碱四甲基吡嗪(tetramethylpyrazine)，后者是一种二萜醌类化合物。此外，从民族药出发开发成功的有：从毛冬青中提取的防治心脑血管病的毛冬青甲素(ilexonin A)；从满山红和江剪刀草提取的祛痰、镇咳药杜鹃素(farrerol)和焊菜素(rorifon)；从我国特有的茄科植物山莨菪中提取的抗胆碱药山莨菪碱(anisodamine)和樟柳碱(anisodine)；从草棉、树棉中提取的男用避孕药棉酚(gossypol)；由斑蝥素结构改造而来的抗肿瘤(肝
14、癌和食管鳞癌等)药去甲斑蝥素(norcantharidin)；从仙鹤草中提取的驱绦虫药鹤草酚(agrimophol)；从丁公藤中提取的治疗青光眼的丁公藤碱；从千层塔植物中分离出治疗老年痴呆症新药石杉碱甲(huperzine A)等。除上述单体新药以外，还在天然药物复方的二次开发中取得了显著成绩，如双黄连粉针、六味地黄口服液、复方丹参滴丸、地奥心血康、元胡止痛颗粒、全芪降糖片、片仔癀等。其中， “复方丹参滴丸”(丹参素、三七皂苷和冰片)和银杏制剂“银杏灵”(银杏黄酮和银杏内酯)已于 1997和 1998 年分别通过 FDA 的新药临床申请，并允许在其国内进行预临床研究，为天然药物走向世界实现了历
15、史性的突破12。 在现实中，结合我国的国情，我们发现：中药、天然药物化学研究存在着一些问题，对此中国工程院院士、沈阳药科大学教授姚新生在重庆召开的 2001 年全国药师周所作的大会报告中提出，从天然药物出发研究开发创新药物是一条必由之路。目前全国已形成了一股天然药物研究的浪潮，但目前中药、天然药物化学研究中存在 6 个值得重视、对天然药物研究将产生不利影响的问题。72.1 只单纯进行化学研究满足于发现一些新化合物发表文章，对活性则极不重视，很少有人进行活性成分研究。为了能够发现新的化合物或新的结构，一些人对有临床多个经验积累的天然药物或民间药兴趣不大，宁可去研究寻找新的植物资源，而不管它是否有
16、活性或是否经临床验证。2.2 活性成分研究的思路和方法不当多半只是将分离得到的化合物在测定结构后，再送至有关活性筛选部门进行活性筛选。较少有人采用活性指导下的导向分离方法，那些含量甚微、又难于分离的活性成分在分离过程中可能丢失，丢失了也难于察觉。2.3 化学家与生物学家的研究相互脱节生物学家尽管不断宣布在身体机能、细胞或基因调控方面有新的发现，但未能投入实际应用，并在此基础上建立起新的灵敏、简便、可行的活性筛选体系。化学家即便想进行活性成分研究，也常常无法进行。2.4 未能充分重视中医药的传统经验天然药物多以汤剂形式应用，但是水溶性成分很少成为化学研究者的工作对象。迄今多沿用西方做法，将天然药物当作一般的植物药进行研究。但天然药物很少单用，多为组方用药，天然药物的疗效主要是方剂的药效。但天然药物方剂的有关成分的研究，化学家很少涉足。2.5 多采用西医哲学思想研究天然药物西医多强调外因的作用，中医强调治本或者标本兼治，因此研究天然药物活性成分时如果选用的是体现西医哲学思想的活性筛选模型，用作阳性对照的又是那些符合西医对症治疗
