《密度泛函法研究抗肿瘤钴配合物［Co(bpy)2L］3+,［Co(phen)2L］3+ (L=ip, pip)的构效关系》由会员分享，可在线阅读，更多相关《密度泛函法研究抗肿瘤钴配合物［Co(bpy)2L］3+,［Co(phen)2L］3+ (L=ip, pip)的构效关系（6页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1密度泛函法研究抗肿瘤钴配合物 Co(bpy)2L3+,Co(phen)2L3+ (L=ip, pip)的构效关系【摘要】 目的 对系列抗肿瘤钴配合物Co(bpy)2L3+、 Co(phen)2L3+(L=ip, pip) 的几何及电子结构与其抗肿瘤活性的关系进行理论计算研究。方法 在B3LYP/LanL2DZ 水平上，采用量子化学密度泛函(DFT) 法进行计算。结果 具有较大面积的插入配体，及较低的 HOMO 与 LUMO 轨道能量间隙（L-H）有利于配合物与 DNA 的作用，从而增加配合物的抗肿瘤活性。结论 计算结果可为这类抗肿瘤配合物的分子设计与合成提供理论参考。 【关键词】 密度泛函法
2、；电子结构；抗肿瘤活性；钴配合物Abstract:Objective Theoretical studies on the relationship between geometric structures, electronic structures and antitumor activities of a series of anticancer cobalt(III) complexes of Co(bpy)2L3+andCo(phen)2L3+(L=ip, pip) were carried out. Method The electronic structures and rela
3、ted properties of the two complexes were studied using the density functional theory (DFT) method at B3LYP /LanL2DZ level. Results The complexes with larger conjugative planar areas, lower energy differences L H between LUMOs and HOMOs were advantageous to improve their DNA binding affinities, there
4、by, increase the antitumor activities of complexes. Conclusion The structure activity relationship of this series of anticancer cobalt(III) complexes had been discussed. The calculation results could be useful as theoretical references for synthesis and design of the analogous antitumor complexes.Ke
5、y words:density functional theory (DFT); electronic structures; antitumor activity; Cobalt(III) complexes自 1969 年顺铂（DDP，顺式二氯二氨合铂）被发现对肿瘤有强烈抑制作用以来，各国科学家投入大量工作研究合成了一批铂类抗肿瘤药物，从而开辟了金属配合物抗癌药物研究的新领域1-3。很多报道认为大部分抗肿瘤药物都是以 DNA 为2靶标，药物分子与 DNA 的相互作用可引起细胞内 DNA 损伤，并抑制其复制，从而导致肿瘤细胞凋亡3,4。因此，金属配合物与靶分子 DNA 的键合是其具有药物活性
6、的基础。药物分子与 DNA 的结合分为共价结合和非共价结合，其中非共价结合又可以分为静电结合、沟面结合和插入结合。一些具有平面芳香稠环结构的药物分子正是通过插入 DNA 令其构象发生改变，使其不能复制，从而显出抗肿瘤活性的，如抗癌药物阿霉素（adriamycin）就是典型的插入剂。钌、钴类八面体多吡啶配合物结构相似，具有独特的 DNA 键合能力、良好的电化学、光化学性能和丰富的谱学性质，在 DNA 结构探针、DNA 断裂试剂及抗肿瘤药物等方面都有着广泛的应用，目前已成为人们关注的热点5,6。虽然目前该类配合物的抗肿瘤机理还不十分清楚，但有研究表明，配合物与 DNA 的结合并致其损伤是其抗肿瘤活
7、性的重要原因之一7。因而对过渡金属多吡啶类配合物的插入配体进行设计和修饰并研究其与 DNA 的键合规律，成为生物无机化学研究的热点。量子化学研究可从分子的电子结构水平上探索其结构与生物活性的关系，对指导药物分子设计、合成及其与 DNA 的作用机理分析具有重要的意义。本文采用密度泛函法（DFT）8对具有抗肿瘤活性的Co(bpy)2L3+、 Co(phen)2L3+(L=ip, pip)系列配合物与 DNA 的相互作用规律进行研究，探讨其几何结构、电子结构特征与抗肿瘤活性的关系，为研究该类配合物的抗癌机理及进一步的药物分子设计提供理论依据。1 计算模型与方法如图 1，Co3+与两个联吡啶(bpy)
8、和一个咪唑并4,5 f 1,10 邻菲咯啉(ip)或3一个 2 苯基 咪唑并4,5 f 1,10 邻菲咯啉(pip)通过双氮配位分别形成八面体配合物 1(Co(bpy)2ip3+) 或配合物 2(Co(bpy)2pip3+)；Co3+与两个 1,10-邻菲咯啉(phen)和一个 ip 或一个 pip 配体通过双氮配位分别形成配合物 3(Co(phen)2ip3+) 或配合物 4(Co(phen)2pip3+)。配合物 14 均无对称性，把环平面较大的配体 ip 和 pip 称为主配体或插入配体，而把环平面较小的配体 bpy 和 phen 称为辅助配体。运用 G03 量子化学程序包9，在密度泛函
9、 B3LYP/LanL2DZ10,11基组水平上，对配合物 14 进行全几何优化计算。因配合物中心离子的外层电子结构为 d6，属低自旋，故按单重态计算。2 计算结果2. 1 计算所得的配合物的几何结构表 1 中列出了配合物 14 的主要键长和键角的计算结果。因四个配合物的单晶结构至今未见报道，为了比较，把母体配合物 0Co(phen)33+ 12的实验数据也列于表 1 中。由表 1 可见，计算的配位键长比实验值略长，例如，配位键长Co N 比相应的实验键长略长 2%，而 C C(N)键长比相应的实验键长略长 1%，键角的误差较小，只有 0.2%。从表 1 几何数据比较可以推断 DFT 法计算的
10、几何构型是可信赖的，可用于进一步进行电子结构及构效关系研究。另外，从表 1 还可以看出，配合物 2、4 的主配体中的二面角（N1 C2 C3 C4，见图 1）接近于 0，说明配体 ip、pip 是一个近似平面的大共轭体系。2. 2 配合物的前沿分子轨道组成与分布前沿分子轨道特别是最高占据分子轨道(HOMO)和最低未占据分子轨道4(LUMO)对配合物的光谱性质和化学反应起着十分重要的作用。为了形象地表示前沿分子轨道的组成特征，用 Molden 3.8 作出了配合物 14 的轨道立体界面图，如图 2 所示。从图 2 可以看出，系列钴配合物Co(bpy)2L3+， Co(phen)2L3+(L=ip
11、, pip)前沿分子轨道的共同特征是它们的 HOMO 及 NHOMO 组成主要来自主配体 ip 和 pip 的末端环上，LUMO 组成主要来自中心离子(Co)的 d 轨道。2. 3 配合物的前沿分子轨道能量计算的系列钴配合物的前沿分子轨道能量及相应的能量间隙列于表 2。从表 2可以看出，虽然以 pip 为主配体的配合物的 LUMO 轨道能量比以 ip 为主配体的配合物的 LUMO 轨道能量稍高，但配合物 2、4 的前沿分子轨道能量间隙（L H）比配合物 1、3 的小得多。表 1 配合物 14 计算的主要的键长和键角及二面角（略）CoNm：中心原子 Co 与主配体（ip, pip）间的平均配位键
12、长；CoNco：中心原子 Co 与辅助配体（bpy, phen）间的平均配位键长； CC(N)m：主配体骨架上的平均键长；CC(N)co：辅助配体间的平均键长;m ：Co 原子与主配体中两个 N 原子间的配位键角；co：Co 原子与辅助配体中两个 N 原子间的配位键角;：二面角N1C2C3C4。表 2 配合物 14 的一些前沿分子轨道能量（略）2.4 配合物的构效关系钴配合物Co(bpy)2L3+， Co(phen)2L3+ (L=ip, pip)与 CT DNA 的键合常数及对人体白血病细胞株 HL 60 活性数据如表 3 所示13-15，其中 IC50 表示抑制癌细胞 50生长的药物浓度，
13、配合物的 IC50 越小，其抗肿瘤活性越高。由表 3可见，配合物的抗癌活性（A）顺序可表示为 A(2)A(1)，A(4)A(3)；本系列5配合物 14 都有比较大的键合常数，其与 CT DNA 的键合能力为 B(2)B(1)，B(4)B(3)，因配合物主配体（ip，pip）具有近似的平面结构，所以，该系列配合物都可以和 DNA 以插入方式键合。表 3 配合物 14 与 CT DNA 的键合常数Kb 及对人白血病细胞株 HL 60 的抗肿瘤活性（略）3 讨 论药物分子本身或其共轭配体以插入或半插入方式与 DNA 键合时存在着 -堆积作用（即 型轨道之间的弱相互作用）3,16。大量研究也已经表明
14、DNA 分子是一个电子给予体，插入性配合物或配体是电子接受体17,18。因此，多吡啶金属配合物分子中插入配体的平面性、平面面积，以及最低空轨道（LUMO）及前沿分子轨道能量间隙（L-H）等，通常被认为是影响配合物与 DNA 键合的重要因素。根据上面的观点及计算得到的配合物的几何及电子结构与性质， 我们可定性讨论本系列配合物 14 的结构与抗肿瘤活性的关系。首先，根据前线分子轨道理论19，当两个分子存在轨道相互作用时，起主要作用的是两个分子的前线轨道。日本学者 Kurita 等18采用 DFT 方法对双螺旋DNA 碱基对模型（CG/CG）进行了计算，得到了该模型的一系列前沿分子轨道的能量及轨道立
15、体图。其 LUMO 能量为正 (1.14 eV)，且 HOMO 和 6 个 HOMO 附近的占据分子轨道的能量都比较高，在-2.08-1.27 eV 之间，其轨道组成主要分布在碱基对上。这些结果为 DNA 是良好的电子供体提供了进一步的理论基础。 本研究采用 DFT 方法计算得到的系列配合物 14 的 LUMO 能量为 -11.04-10.65 eV，比碱基对模型的 HOMO 能量低得多，表明在配合物与 DNA6的 - 相互作用中，容易接受从 DNA 碱基对转移来的电子。因此，对于具有相同辅助配体的两对配合物，LUMO 能量越低的，与 DNA 作用能力越强，即 B(1)B(2)，B(3)B(4
16、)。但是，在这四个配合物中，还有一个很重要的因素影响其与 DNA 的键合，即插入配体的面积。当插入配体具有较大的面积并插入 DNA 碱基对平面时，就会与碱基对有充分的接触，则与 DNA 结合的作用点数目增加，所以会呈现更强的结合作用。插入配体 pip 比 ip 增加一个苯环，其与 DNA 的作用点将比 ip 与 DNA 作用点的数目多；另外，ip 配体比较短，在与 DNA 进行插入结合时，很难深入到 DNA 碱基对内部，这就使得具有 pip 的配合物与 DNA 的结合比具有 ip 的配合物的结合要强得多。可见，本系列配合物在与 DNA 键合方面，插入配体的平面面积大小起着至关重要的作用（尽管不是唯一的因素）。综合考虑以上因素，4 种配合物与 DNA 结合强弱应为 B(2)B(1)，B(4)B(3)。这与配合物的抗肿瘤活性（A）顺序 A(2)A(1)，A(4)
