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1、血液透析的抗凝方法,解放军总医院、全军肾脏病研究所,孙雪峰,血液透析仍然是目前治疗慢性肾衰竭最主要的治疗方法。随着慢性肾衰竭发病率的上升和国家经济的发展，血液透析患者的数量逐年上升。,血液透析作为一种体外循环治疗，实施血液透析治疗，绝大多数情况下需要应用抗凝剂 。,应用抗凝剂的目的,？,血液透析应用抗凝剂的目的,保持良好体外循环状态。预防因体外循环诱发的凝血活化导致的机体合并血栓性疾病的危险。减少血液细胞与透析膜接触诱发的炎症反应。,提高生物相容性，保证血液透析治疗的有效进行,炎症引起凝血,活性氧内毒素,肝脏合成FbgATPC,IL-6,TF,TNF-,IL-1,血栓形成,血液高凝,PGI2
2、TFPI TM tPA vWF TF PAI-1,中性粒细胞活化,内皮细胞损伤,单核细胞活化,凝血促进炎症,内、外源凝血途径,血小板Ca+cAMP,PDGF5-HT ,G蛋白耦联,IL TNF ET PG ,凝血酶,凝血酶受体,中性粒细胞,内皮细胞,单核细胞,血小板积聚释放反应,PKCMAPKNFB,炎症反应,平滑肌、系膜细胞,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白,内皮细胞、炎症细胞,增殖、表型变化、表达一氧化氮、前列环素、vWF、TSP、t-PA、PAI-1、IL-8、ICAM-1,凝血酶通过纤维蛋白的作用,有效的抗凝治疗能减少体外循环导致的炎症反应，提高血液的生物相容性。,尿毒症患者的凝血状态,众
3、多的研究表明：尿毒症患者普遍存在血浆PF1+2、TAT 、FPA水平和PIC、D-dimer水平以及PF4、TG水平的升高，提示尿毒症患者存在凝血活性亢进、继发性纤溶活性增强以及血小板活化。 以糖尿病肾病、系统性红斑狼疮、血管炎等合并血管病变作为原发疾病的患者凝血活性进一步增强。 尿毒症患者处于高凝血状态，易于血栓形成 。,？,为什么,内皮细胞的生理抗凝血功能,PGI2,NO,分解ADP,TFPI,肝素样物质,TM,PC,APC,PS,分解a、a,tPA,抑制血小板集聚,抑制凝血,促进纤溶,AT,内皮功能,损伤的内皮细胞促进凝血,vW因子,PAF,TF,凝血酶原,凝血酶,PAI-1,促进血小板
4、集聚,增强凝血活性,抑制纤溶,聚集Va、Xa,内皮功能,尿毒症患者凝血亢进的机制,免疫复合物沉积补体活化溶酶体酶的释放,单核、巨噬细胞释放凝血活化因子,GBM损伤、胶原暴露,组织因子释放,内源性凝血系统活化,外源性凝血系统活化,内皮细胞损伤、活化,系膜细胞、炎症细胞释放IL1、TNF,免疫性炎症,尿毒症毒素等,大量蛋白尿,尿中抗凝物质丢失肝脏合成凝血因子增多,凝血亢进,尿毒症患者常常合并出血倾向,尿毒症患者因各种代谢产物等毒素作用，患者血小板功能低下，常常导致尿毒症患者的出血倾向。过强的抗凝治疗必将加重尿毒症患者的出血倾向。,尿毒症患者实施血液透析治疗时抗凝剂的使用应精确调整。,我国血液透析中
5、抗凝剂应用的现状？,患者：男性 358人，女性 367人，年龄 56.615.0岁透析年限：39.774.75(m)透析方式：HD 697人 (96.14%)； HDF 28人(3.86%)透析频率：HD 2.570.5 (次/周)；HDF 0.430.8(次/月),采用问卷调查方式，调查北京、哈尔滨、沈阳、大连4城市5家医院6个血液净化中心，725例维持性血液透析患者的抗凝治疗方案与相关问题,凝血指标检测一般情况,出血、血栓合并症患者凝血指标检测情况,抗凝剂应用一般情况,*：普通肝素预冲 透析中心4 4%肝素盐水冲洗 透析中心5 2%肝素盐水保留15分钟，引血时弃去 透析中心6 2%肝素盐水
6、保留20分钟，500ml生理盐水冲洗,同一家医院,？,LMWH的剂型情况,不同疾病抗凝剂应用情况,原发疾病,合并症,小 结,仅仅少部分患者实施了凝血指标检测，选择的指标多为APTT和纤维蛋白原抗凝剂种类和剂量选择各个血净中心存在明显差别抗凝剂剂量的选择并没有考虑患者的原发病和是否合并出血、血栓合并症LMWH剂量的选择主要与应用LMWH的剂型有关,目前血液透析抗凝治疗方案为经验性治疗,如何在血液透析中合理应用抗凝剂,？,正确评价血液透析患者的凝血状态合理选择抗凝药物合理选择抗凝药物剂量合理选择抗凝药物的使用方式注意事项和存在的问题,凝血、纤溶的生理过程,a,a,a,a + a,a + a,凝血酶
7、原,炎性细胞浸润组织损伤,胶原、激肽,TF,+,TFPI,（-）,凝血酶,PF1+2,PC,APC,PS,a, a,（-）,TM,TAT,ATIII,纤维蛋白原,纤维蛋白单体,稳定纤维蛋白,XIII,XIIIa,FPA,PAI-1,tPA、uPA,（-）,纤溶酶原,纤溶酶,2PI,PIC,FDP,D-dimer,凝血、纤溶的分子指标,凝血系统 纤溶系统启动因子：TF、a、a启动因子：tPA、uPA启动抑制因子：TFPI启动抑制因子：PAI-1凝血酶生成：PF1+2、TAT纤溶酶生成：PIC凝血酶活性：FPA纤溶酶活性：FDP D-dimer D-dimer凝血抑制因子：AT、PC纤溶抑制因子：
8、2PI PS内皮细胞损伤 TM、vW因子,目前临床上广泛使用的APTT、PT反映的是否具有出血倾向,血小板功能检测,全血血小板计数血小板释放功能2血小板球蛋白(2TG)血小板4 因子(PF4)血小板活化全血GMP-140（P选择素）P选择素阳性血小板数量最客观、直接、特异,血小板功能检测,血小板集聚功能诱导剂：肾上腺素、ADP、瑞斯托霉素、凝血酶受体活性肽方法：富含血小板血浆比浊法刺激后血小板计数血小板功能分析仪,如何判断血液透析时体外、体内的凝血状态,动脉针管端反映体内凝血状态,静脉针管端反映体外循环凝血状态,选用敏感的指标：凝血指标：TAT、PF1+2、FPA纤溶指标：PIC、D-dime
9、r血小板活化：PF4、GMP140,检测成本高、时间长，不易于临床常规开展。,血液透析前需要检测的指标,血小板数量，有条件应检测血小板功能 了解血小板功能血浆抗凝血酶活性 决定是否可以应用肝素或LMWH血浆部分活化凝血酶原时间、凝血酶原时间、国际标准化比值、D-双聚体、纤维蛋白原定量 了解是否有潜在出血倾向评估脂代谢和骨代谢异常程度 决定是选择肝素，还是LMWH评估患者临床上有无出血和血栓栓塞性疾病的发生和风险 有条件应检测血浆前凝血酶片段1+2、凝血酶-抗凝血酶复合物和纤维蛋白肽A 精确了解患者凝血状态,如何在血液透析中合理应用抗凝剂,？,正确评价血液透析患者的凝血状态合理选择抗凝药物合理选
10、择抗凝药物剂量合理选择抗凝药物的使用方式注意事项和存在的问题,选择抗凝方案前需要考虑的问题,出血凝血功能异常止血功能异常血栓栓塞疾病的风险感染、肿瘤心肌梗塞、脑血栓、深静脉血栓,选择抗凝方案前需要考虑的问题,凝血状态华法林、抗血小板药物的使用先天性凝血因子缺乏大量蛋白尿导致抗凝血酶活性降低滤器材质合成膜血仿膜纤维素膜,常用血液透析的抗凝技术,无抗凝剂普通肝素低分子肝素枸橼酸钠阿加曲班,各有什么特点？,不使用抗凝剂的透析治疗（无肝素透析 ）,主要适用于凝血因子、血小板减少或缺乏，具有出血倾向的患者以及外科手术术后具有伤口出血危险的患者。,无肝素透析安全吗,？,无肝素透析时患者体内凝血状态的变化,
11、无肝素透析后30分钟既有凝血的活化，90分钟时存在明显凝血亢进，并因有纤维蛋白的产生而继发性纤溶活化。,Kaizu,et al. Nippon Rinsho 2004,无肝素透析时患者体内凝血状态的变化,无肝素透析1小时后，APTT缩短，凝血活化。,Romao,et al. NDT 1997,Ambuhl,et al. NDT 2001,无明显出血倾向的凝血因子、血小板减少或缺乏的尿毒症患者，实施无肝素透析即使能顺利进行，但仍存在血栓形成的危险,血液透析常用的抗凝药物,增强凝血抑制因子活性药物：肝素和低分子肝素直接抑制凝血因子活性药物：阿加曲班、枸橼酸钠抗血小板药物：阿司匹林等,各种抗凝药物特
12、点,？,肝素,普通肝素（heparin）为分子量500020000的粘多糖蛋白，具有大量的阴电荷。 肝素作为抗凝血酶（AT）的辅助因子，能增强AT与凝血酶、活化型凝血因子a、a、a、a和激肽释放酶结合，并抑制其活性；并且，在肝素存在下，AT可与a结合，抑制组织因子/a复合物的形成。因此，肝素在体内具有很强的抗凝活性。普通肝素的抗凝作用依赖于体内抗凝血酶的存在，是目前国内血液透析时最常用的抗凝剂。,肝素药理作用特点,肝素药理作用的研究进展,抗凝、抗栓和促纤溶作用抗炎作用抑制免疫复合物介导疾病的作用调节细胞增殖扩张血管与降压作用 对脂质代谢的影响 调节细胞外基质的代谢,肝素药理作用特点,肝素的副作
13、用,出血倾向肝素诱发的血小板减少症高脂血症骨质脱钙加重尿毒症性心包炎患者心包填塞的危险,肝素药理作用特点,肝素诱发的血小板减少症（HIT）,因使用肝素而诱发的血小板减少、并合并血栓形成或原有血栓加重的一种病理生理现象,肝素,PF4,抗原,抗肝素-PF4抗体（HIT）,复合物,血小板FcRIIa,血小板活化,血栓形成,+,+,应用肝素治疗的患者1%5%在心脏外科HIT抗体阳性率20%50%，但HIT发病小于2%普通肝素HIT抗体阳性率9.1%，LMWH仅2.8%血液透析患者HIT发病多在应用肝素开始后的1个月内，发病率0%1.2%（在日本约4%）,HIT的流行病学,Lindhoff-last,e
14、t al. Br J Haematol 2002,Boon DM,et al. Thromb Haematol 1996,肝素药理作用特点,应用肝素治疗后510日内血小板下降50%以上或降至10万/l以下合并血栓、栓塞性疾病（深静脉最常见）HIT抗体阳性停用肝素57日后，血小板数可恢复至正常,HIT的诊断,肝素药理作用特点,停用肝素或LMWH停用肝素或LMWH1个月内有53%患者出现血栓、栓塞性疾病，因此需要抗血小板、抗凝或促纤溶治疗发生HIT后，一般禁止再使用肝素或LMWH。在HIT发生后100天内，再次应用肝素或LMWH可诱发伴有全身过敏反应的急发性HIT。,HIT的治疗,肝素药理作用特点
15、,低分子肝素（LMWH）：,低分子肝素药理作用特点,分子量200012000，是普通肝素经化学或酶促方法解聚而成。,ATIII,五聚糖,标准肝素,Xa因子,IIa因子,低分子肝素,低分子肝素抗凝机制,LMWH较普通肝素的优势,不影响APTT，出血副作用少对血小板的作用小，出血倾向较少对脂质代谢和骨盐沉积影响小诱发血小板减少症的发生率较低半衰期较长，使用方便。,低分子肝素药理作用特点,钙离子是凝血因子4，为内外缘性凝血所必须。枸橼酸可以螯合离子钙，离子钙降至0.35mmol/l以下，可发挥抗凝作用。进入体内的枸橼酸钙经代谢，部分钙可释放入血。枸橼酸盐在肝、肾、肌细胞内代谢，产生枸橼酸与碳酸氢根。另有部分可经血液净化滤器排出。,局部枸橼酸盐抗凝法,
