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1、Human Albumin,生产制备工艺中的风险分析,风险的概念,风险： 是危害发生的可能性及其危害程度的综合体.（ICH Q9）风险管理： 即系统性的应用管理方针、程序实现对目标任务的风险分析、评价和控制.风险分析：既运用有用的信息和工具，对危险进行识别、评价.风险控制：急制定减小风险的计划对风险减小计划的执行，及执行后结果的评价.,风险管理,有什么风险？风险从哪里来的？对什么有影响？严重程度怎样？我们如何去应对？,风险评估意义,根据风险管理方法和工具，制定出基于风险因素考虑的更为有效的决策- 利用有限的资源， 最大化得减小风险。,有什么风险结果,微生物的污染风险热源（细菌内毒素）的污染风险
2、异物及不溶性微粒的污染风险制品的纯度及其它技术指标的风险其它对产品有不良影响的风险,从哪里来的？,原辅材料厂房设施空调系统及其它辅助设施水系统人员工艺过程检测手段,工艺过程,硬件： 厂房基础设施 工艺设备仪器 其它辅助设施软件： 工艺流程设置 操作时限的设计 各工序操作方法的设计,工艺流程,血浆领取、合并各组分的乙醇沉淀超滤、病毒灭活除菌、分装孵育、灯检包装储运、销售,血浆领取、合并有哪些可能发生的风险,原料血浆会带来哪些风险或者说原料存在的风险是从哪里来的？ 1、血浆的采集阶段的风险 2、血浆采集成型后的储存温度是否在-20以下？ 3、血浆运输过程是否在低于-15情况进行的？ 4、血浆各项病
3、毒检由于检测手段及检测试剂 等方面的局限性所带来的风险？,血浆领取、合并有哪些可能发生的风险,5、单个血浆在复检取样时风险？ 血浆小辩样品不一定与袋内血浆质量一致。 取样操作、重新热合密封操作对血浆造成 的风险。 6、血浆搬运过程对血浆包装造成破坏，搬运 过程的时限性.。,血浆领取有哪些可能发生的风险,1、领取血浆时对血浆的复核检查 合格证 外观及包装 2、领取血浆时的称重、计算方法 毛重 箱重 血浆袋重等,血浆预融、合并有哪些可能发生的风险,1、血浆进入洁净区前破袋的挑选 交叉污染 对血浆袋造成伤害2、预融时的风险 水浴温度控制 预融时破袋检出率 破袋的血浆进一步污染 出现破袋污染预融罐内纯
4、化水 污染血浆袋外表面,血浆预融、合并有哪些可能发生的风险,3、血浆袋外表面75%乙醇消毒操作的风险 血浆外表面是否100%的消毒 血浆袋消毒后残留乙醇的祛除 破袋污染乙醇 消毒后的血浆由周转筐带来的交叉污染 搬运过程的安全 乙醇配制方法,血浆预融、合并有哪些可能发生的风险,4、合并过程的风险 合并操作的操作方法（人员位置、操作手 法） 剪下的小辫带入血浆中 剪浆及向罐内倒时的污染 搅拌速度的控制 循环水温度控制，合适的时间停止水浴,血浆预融、合并有哪些可能发生的风险,5、 血浆袋残余血浆的回收 血浆袋在放入回收箱叠放，回收的环境 血浆袋内残留血浆的回收污染周围环境 废弃血浆袋病毒杀灭 废弃血
5、浆袋的管理 “84”对设施及器具的腐蚀 “84”误入，污染血浆,各组分的乙醇沉淀有哪些可能发生的风险,各组分乙醇沉淀 五变参数： 乙醇浓度 pH值 温度 蛋白浓度 离子强度,各组分的乙醇沉淀有哪些可能发生的风险,哪些操作影响乙醇浓度 制品的计量的准确性 换算及计算方法的准确性 乙醇的加入量的准确性 95%乙醇的浓度的准确性 平衡液的乙醇浓度准确度 压滤机、管道等残余水分也同样影响,各组分的乙醇沉淀有哪些可能发生的风险,乙醇的其它质量标准同样也会影响到工艺过程及产品的最终质量 乙醇的酸碱度 乙醇的澄清度及颜色 挥发性杂质 其它,各组分的乙醇沉淀有哪些可能发生的风险,pH值 pH值的测量方法及测量
6、仪器 反应液的稀释（稀释液配置的准确及pH） 测量的温度 乙醇的酸碱度 平衡液的pH值 加入制品的硅藻土及其它,各组分的乙醇沉淀有哪些可能发生的风险,温度 温度的测量方法、测量工具的精度 过程的温度控制 压滤机的降温 反应罐及管道的温度 加入的乙醇、缓冲液、硅藻土等的温度 环境温度 设备所能提供的保温时限及效果,各组分的乙醇沉淀有哪些可能发生的风险,蛋白含量 血浆的稀释 压滤机、管道等残液稀释 洗涤液等用量离子强度 血浆稀释用的生理盐水浓度 平衡液配制的准确性 缓冲液配制的准确性,各组分的沉淀分离有哪些可能发生的风险,分离效果 分离过程的压力、温度、速度等方面的控制 硅藻土的加入 离心机、压滤
7、机、管道的清洗效果及组装 压滤机、管道的预降温 分离过程的环境温度控制 压缩空气的质量及温度 沉淀的收集、称重、储存等,超滤、病毒灭活有哪些可能发生的风险,超滤 超滤浓缩、透析时的pH控制 搅拌速度的控制 温度 缓冲液及透析水的配制及温度 加入数量 超滤器的压力控制 制品溶液的蛋白浓度控制,超滤、病毒灭活有哪些可能发生的风险,配液 浓缩液的蛋白浓度（太高浓缩时漏液，太 低没有足够的水量来溶解保护剂及调节pH、钠离子浓度） 浓缩液的蛋白含量、钠离子浓度、pH值测定的准确，保护剂、氯化钠用量计算及加入温度、顺序。,超滤、病毒灭活有哪些可能发生的风险,病毒灭活 病毒灭活过程的温度准确性及过程的温度稳
8、定性 升温、恒温、降温过程的时限性 环境温度的控制,制品输送转移过程有哪些可能发生的风险,转接管路清洗效果转接管路连接正确转接管路的温度输送转移过程的压力控制转接用的管道合理性转移过程受控性,化学试剂配制有哪些可能发生的风险,配制缓冲液时所用的化学试剂是否按要求进行了预处理，化学试剂是否在有效期内。 例如氯化钠235恒温5.5小时干烤后120小时内使用。 化学试剂存储的条件 化学试剂的包装 配制用量的计算 配制过程的计量方式及计量用具,化学试剂配制有哪些可能发生的风险,配制、过滤过程人员操作污染 配制好的化学试剂、缓冲液、平衡液温度控制及使用前是否满足工艺要求 配制化学试剂、缓冲液、平衡液使用
9、效期 在效期内微生物限度,制品罐在使用过程中有哪些可能发生的风险,制品罐功能缺陷风险 制品罐在整个工艺流程中至关重要，其每一个功能均与生产工艺参数密切相关，关系到整个产品的质量。了解每一功能及其控制范围至关重要。,制品罐在使用过程中有哪些可能发生的风险,保温 在工艺要求的外部环境温度条件下，制品罐保温效果搅拌 搅拌方式及控制方式 搅拌在最大装量、最小装量频率冷媒 温度降不下来 温度降低,制品罐在使用过程中有哪些可能发生的风险,称重 称重精度 冷媒、制品、搅拌对称重的影响温度 温度传感器的精度 温度传感器的稳定性 温度传感器的时效性,制品罐在使用过程中有哪些可能发生的风险,使用过程中硅藻土加入操
10、作、缓冲液加入、转接盘罐出液、罐进液、罐清洗转接，包括当通过视镜不能清晰观察罐内情况而打开人孔，这些都会或多或少的将罐内与外界接触。由于本身环境原因导致外界环境 中的微生物、异物、颗粒有对罐内污染的风险的发生。,制品罐在使用过程中有哪些可能发生的风险,制品罐使用前的清洗完成，由于清洗用的注射用水降温不太理想水温较高，虽然高温水的清洗效果更为理想，但高温水清洗的制品罐罐内环境及罐壁温度处于一个比较高的水平，此温度又低于抑制微生物生长的水平，可能温度加上罐内的水分更适合微生物的快速繁殖滋生。,制品罐在使用过程中有哪些可能发生的风险,盛装过硅藻土的制品罐CIP清洗前不能将罐内及管路内的硅藻土清洗完全
11、，造成罐内及管路内硅藻土进入CIP的管路系统。一但硅藻土污染管路系统，由于硅藻土的特殊性（吸附、不能溶解）很难祛除完全。 含有硅藻土的制品进入超滤，堵塞超滤器膜包。,制品罐在使用过程中有哪些可能发生的风险,现低温反应罐配制的照明射灯为不同的钨丝灯泡。这种灯泡照明时散发大量热量，打开后很短时间内射灯位置温度就很高。 罐内制品温度较低，在压滤、输送的吹扫时有蛋白接触射灯处，由于射灯的原因局部的温差很大，导致蛋白变性。 对罐内制品质量影响 变性蛋白不易清洗祛除,制品罐在使用过程中有哪些可能发生的风险,制品罐阀门开关 反应罐阀门很多，有手动阀也有气动阀。在使用时操作失误开错阀门。 触摸屏控制响应不是太
12、灵敏，反复点击造 成阀门的误开。,制品罐在使用过程中有哪些可能发生的风险,制品罐盛装制品前的循环冷媒及清零。 在制品罐盛装制品前，由于不能保证冷媒100%处于充满罐夹套，制品还要进行降温，为了保证称重的准确性循环冷媒及清零。 什么时间循环冷媒： 循环太早冷媒又有流失,制品罐在使用过程中有哪些可能发生的风险,循环冷媒的温度控制 冷媒循环时间长，罐内温度低，蛋白析出。 冷媒循环时间短，罐内温度高，蛋白变性。称重系统清零 清零太早，使用时重量发生变化,制品罐在使用过程中有哪些可能发生的风险,搅拌速度控制 搅拌速度与罐内制品数量不匹配 搅拌过快，剪切力过大蛋白变性。 搅拌过慢，在乙醇添加时制品局部温度过高，致使局部蛋白变性。 搅拌过慢，在慢速添加缓冲液时不能尽可能快速的混匀，使慢速添加缓冲液操作失去意义。,
