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1、LeadingEdgeReview下一代癌症特征DouglasHanahan1,2,*andRobertA.Weinberg3,* 1TheSwiss Institute forExperimentalCancer Research(ISREC),Schoolof LifeSciences,EPFL,Lausanne CH-1015, Switzerland 2The DepartmentofBiochemistry 见 当前图片的可下载补充信息)。在这篇综述的第一部份，我 们简要地回顾了2000年初始描述的各个标志的本质，并附 上选择性的概念性进展的插图（用副标题的斜位字区别），这些 是过去
2、10年来的概念进展，可以用于理解它们的基本机制。接下 来的部份，我们阐述了拓宽概念深度的新进展，按顺序描述了导 致获得这6种标志性能力决定性特征，两种新发现的标志性能 力，肿瘤微环境的结构和信号相互作用，这两种能力决定了癌症 的表型，最后我们讨论这些概念在治疗应用方面的新领域。维持增殖的信号 癌细胞最值得争论的基本特征之一是它们持续慢性增殖的能力。 正常组织小心地控制着生长启动信号的产生和释放，这些 信号指导进入细胞增殖和分化周期并在这个周期运行，从 而维持细胞数量的稳态，从而维持正常组织结构结构和功 能。癌细胞通过下调这些信号而变成它们自已命运的主 宰。这些启动信号大多数是由结合在细胞表面受
3、体上的生 长因子来传输的，典型特征是包含了细胞内酪氨酸激酶区 域。这个区域通过胞内信号途径发送信号，从而调节细胞通过细 胞周期，表现为细胞增殖（也就是细胞数量的增加）；通常这些 信号也影响细胞生物学性质，如细胞生存和能量代谢。646Cell 144, March 4, 20112011ElsevierInc.图1. 癌细胞标志 这张图包括了我们在2000提出的6种标志能力，在 过去的10年中突飞猛进的证据为理解各种标志提供 了机制方面的基础。体细胞突变活化依赖的下游途径 癌细胞基因组的高通量DNA测序显示了在某些人类肿瘤中 存在体细胞突变，这预示着通常由活化的生长因子受体激 活的信号回路的基本
4、激活。 这样，我们目前已经知道 40%的人类黑色素包含活化的变异影响了B-Raf蛋白， 导 致 了 通 过Raf到 丝 裂 原 蛋 白 激 酶 的 信 号 途 径 活 化(DaviesandSamuels2010)。相似地，PI3K亚基变异在一些肿 瘤类型中也已经检出，这些亚基使PI3K信号途径高度活化，其中 包括了关键的Akt/PKB转导蛋白(Jiangand Liu, 2009; Yuan and Cantley,2008)。肿瘤细胞活化的上游途径与下游途径比较 哪个占位势目前尚不明确，而由生长因子受体发出的多 种途径之间功能上的相互影响也是不明确。 破坏减弱增殖信号机制的负反馈 最近的研
5、究结果突出了负反馈链的重要作用，正常情况下 它的启动是用于减缓各种类型的信号，从而通过细胞内 回路的信号流得到稳定的调节。(WertzandDixit, 2010; CabritaandChristofori,2008; Amit etal.,2007;Mosessonet al., 2008). 这些负反馈机制的缺点在于具有增强增殖信号 的功能。这一类型调节的原型包括Ras癌蛋白：Ras的致 癌效应并不是它本身信号活性高度活化的结果；而是致 癌变异影响了ras基因而减弱了GTP酶活性，它作为一个 本质上是负反馈的机制启动，这个机制平时是用于确保 活化的信号传递是短暂的。 相似的负反馈机制在增
6、殖信号回路中的多个节点中启动。 一个重要的例子是PTEN磷酸化酶，它通过降解PIP3而抵消 PI3K的功能。PTEN的无功能变异放大了PI3K的信号并启动多 种癌症实验模型的肿瘤生成；在人类肿瘤中，PTEN的表达通 常是通过启动子甲基化完成的(JiangandLiu, 2009; Yuan and Cantley,2008).值得注意的是，精确地鉴定和寻找在正常组织中开启的增殖信 号源头在上一个十年中是很难理解的，而现在仍然如此。而且我 们对于这个控制丝裂原信号释放的机制仍然知之甚少。对于这个 机制的部份理解是与以下事实并存的，细胞因子的信号控制细胞 的数量和在组织中的位置，是通过一个短暂的而
7、且是空间调节的 方式从一个细胞向它的周围细胞传递；这种旁分泌信号在实验中 难以评价。另外生长因子的生物利用度的调节通过以下方式进行：隔离细胞周围空间和细胞基质，活化蛋白酶、硫酸酯酶以 及其它对这些酶类的释放和活化有关的网络，显然这是一个高度特异性和局限性的方式。 相对来说，癌细胞中的丝裂原信号是比较好理解的(Lemmonand Schlessinger,2010;Witschetal.,2010;Hynesand MacDonald,2009;Perona,2006)。癌细胞可以通过多种代替途径 获得持续增殖的信号：它们可能自已产生生长因子配体，从而通 过表达同源受体作出反应，结果导致自分泌增
8、殖剌激。另一种 替化方法是，癌细胞可能发送信号到肿瘤相关支持间质中 的细胞，作为后者的反应提供了各种生长因子给癌细胞(Chenget al., 2008; Bhowmicketal.,2004). 受体信号也可 以通过上升表达于癌细胞表面的受体蛋白水平而下调 ， 对数量有限的配体生长信号产生高度的反应性表现。同 样的结果出现在受体分子结构改变中，使配体依赖的启 动 更 为 方 便 。生长因子依赖可能是从这些受体下游信号启动途 径复合物结构活化衍生而来，避免了剌激这些配体介导的受体活 途径的需求。由于许多下游信号途径是由配体剌激的受体发出 的，如来自Ras信号传感器的反应，可能只是一个由活化受体
9、传 导亚类的代表。Cell 144, March 4, 20112011Elsevier Inc.647另一个例子是mTOR激酶，一个细胞生长和代谢的协调子同时 位于PI3K途径的上下游。在某些癌细胞内的回路中，mTOR的活 化通过负反馈导致PI3K信号的抑制。这样的话，当癌细胞内的 mTOR在药理学水平上（如雷帕霉素）被抑制，相关负反馈的丢 失导致PI3K和它的效应子Akt/PKB活性的增加，进而减弱mTOR 的抗增殖抑制效应(Sudarsanam and Johnson,2010;OReillyet al., 2006). 人类癌细胞中可能将证明广泛存在一种或另一种的 信号途径减弱负反馈环
10、，作为一种使细胞达到非依赖性增殖 的方式。此外，干扰这种减弱信号可能有利于对有丝分裂信 号靶向治疗药物的适应性抵抗的进展。 过度的增殖信号能触发细胞衰老 早 期 研 究 癌 基 因 的 作 用 确 定 了 这 样 一 个 概 念 ， 这 些 基 因 的 不 断 表 达 以 及 已 经 证 明 的 这 个 信 号 所 致 的 蛋 白 产 物 导 致 相 应 的 癌 细 胞 增 殖 速 度 增 加 从 而 肿 瘤 生 长 。 最 近 的 研 究破 坏 了这 个 概念 ，由 RAS， MYC和 RAF等癌 蛋 白 剌 激 的 信 号 过 度 表 达 可 以 引 起 来 自 细 胞 的 抵 抗 反 应
11、 ， 特 别 是 诱 导 细 胞 衰 老 或 / 和 死 亡 (Colladoand Serrano,2010; Evan anddAddadiFagagna,2009;Loweet al., 2004)。例如，培养的细胞表达高水平的Ras癌蛋白可能进入 非增殖但能存活的状态，称为衰老；相反的，如果细胞表达低水 平Ras可能避免衰老而进入增殖。衰老细胞具备的特征，包括增 大的细胞质，缺乏增殖标志，以及表达衰老诱导的-半乳糖 酶，这些特征在经设计的过度表达特定癌基因的小鼠组织中大量 出现。(ColladoandSerrano,2010;EvananddAdda di Fagagna,2009)并
12、且在一些人类黑色素瘤病例中普遍存在(Mooi andPeeper,2006)。这些相互矛盾的表现反应了不同的细胞防御 机制，以减弱细胞经历过高水平的特定类型信号。相应地，癌 细胞内的致癌信号可能表现为在最大剌激有丝分裂和避免 这些抗增殖防御之间的妥协。作为代替方案，一些癌细胞 可能通过使这些衰老或凋亡诱导回路失去功能而适应高水 平的致癌信号。逃避生长抑制 除了诱导和持续的正性剌激生长信号的标志性能力外，癌 细 胞 应 该 也 具 备 有 力 的 方 案 以 负 性 调 节 细 胞 增 殖 ；这 些方案中的大部分依赖于抑癌基因。成打的肿瘤抑制子可 以在不同途径上限制细胞的生长和增殖，这些是通过这
13、种或 那种方式对动物或人类癌症进行特征性抑制发现的；很多这 些基因已经通过小鼠实验以获得或失去功能来确实真正是肿瘤 抑制子。两种典型的肿瘤抑制子编码RB（视网膜母细 胞相关）和TP53蛋白；它们在两个关键的细胞调节互 补回路中起着中央控制节点的作用，控制着决定细胞增殖 或代替以活化衰老和凋亡程序。RB蛋白整合来自胞内和胞 外的不同信号，并相应地，决定细胞是否通过细胞生长和 分裂周期(BurkhartandSage,2008;Deshpandeet al., 2005; SherrandMcCormick,2002). RB途径存在功能性缺陷的癌细胞 缺乏了细胞周期进程的关键性守门员的功能，它的
14、缺席允许细胞 持续增殖。 由于RB转导来自细胞外的大部份生长抑制信号， TP53接受来自功能区在胞内的操作系统的压力和不正常感受 器的输入信号：如果基因组损伤的级别过度，或如果核苷 酸库水平，生长启动信号，乳糖，或氧合水平不在最佳状 态，TP53将使细胞周期进程停止直至这个状态正常化。另 一种代替方法，当这个细胞亚系统的警戒信号到了 无可挽回或损伤无法弥补时，TP53将触发凋亡。值 得注意的是，活化的TP53的效应是复杂的而且是环境依 赖性的，依细胞类型以及细胞压力严重性和压力抵抗情 况，还有基因组损伤而变。 虽然两种经典的增殖抑制-TP53和RB-具有重要的调节细胞增 殖的功能，多个系列的证
15、据表明它们各自作为一个更大的网络的部份，这些网络作为一个功能冗余。例如，嵌合体小鼠全身普遍都具有Rb基因缺乏的细胞，但令人 惊讶的是没有出现细胞增殖异常，除了本来期望Rb功能 的缺失将允许这些细胞以及它们传代细胞的分化周期持续 进行；一些Rb缺乏细胞株将令人满意地进展成肿瘤。同 时，在这些嵌合体小鼠体内的缺乏Rb细胞参与了相对正 常组织形态；唯一成为肿瘤的是晚期垂体中(Lipinski and Jacks,1999)。相似地，TP53缺乏的小鼠发育正常，表现为 大量的正常细胞和组织稳态，而在生命的晚期再次发展成 不 正 常 ， 表 现 成 白 血 病 和 肉 瘤(Ghebraniousand
16、Donehower,1998)。以上两个例子应该可以说明导致缺 乏这些关键性增殖抑制子细胞持续不正常复制的启动 和冗余机制。648Cell 144, March 4, 20112011ElsevierInc.接触抑制机制和肿瘤的逃避 40年来的研究证明二维培养中密集的正常细胞群体形成细 胞与细胞之间的接触 ，产生汇合的细胞单层。重要的是， 这种“接触抑制”在各种培养的癌细胞中被废除了，这表 明接触抑制是体内启动的用于确保正常组织稳态机制在体 外的替代，这是在致癌过程中被废除的。直到最近，生长 控制的机制基础仍不明确。然而，接触抑制的机制开始 出现。 机 制 之 一 包 含 了N F 2基 因 的 产 物 ， 一 直 作 为 肿 瘤 抑 制 基 因 ， 因 为 它 的 缺 失 触 发 了 人 类 成 纤 维 瘤 病 的 一 种 形 式 。Merlin蛋白，NF2的胞质产物，通过 成对的细胞表面粘附分子（如E-cadherin）到跨膜酪氨 酸激酶(如EGF受体)形成接触抑制。以这种方式，Merlin 蛋白加强了钙粘蛋白介导的细胞与细胞间的粘附性。另 外，通过分离生长因子受
