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1、螺旋霉素发酵液萃取过程工艺研究冯闻铮 亓平言 苗 勇郑树国 邹建新 李飞龙3 3(清华大学化工系, 北京100084)摘 要 研究了螺旋霉素发酵滤液提取过程中的萃取工艺特性,考察了温度、酸度等诸因素对萃取过程和萃取分配系数 的影响。 实验发现,萃取过程中的最佳酸度范围在pH910左右,而且温度影响其分配系数 。 在此基础上推导并建立了T= 535, pH710时萃取分配系数数学模型:= 73.56exp -Hm R(1 T-1 T0) ?(1+ 108 . 4- pH+ 1015 . 5- 2pH)关键词 螺旋霉素 萃取 分配系数螺旋霉素(SPM)是临床应用较多的大环内酯类抗生素,国内外都在广
2、泛使用并在大量生产。 国内使用的是经乙酰化后生成的乙酰螺旋霉素(A c2SPM),螺旋霉素由产二素链霉菌(S trep tomyces am bof aciens)发酵生成1,经提取而制得。 其提取主要用溶媒萃取法。 大孔树脂吸附法也进行了多方面的研究2, 3,但由于吸附容量、 解吸、 设备等问题,未能全面推广应用。对螺旋霉素的萃取国内大都使用乙酸丁酯,但对萃取过程的研究资料却很少报道,特别是各种因素对萃取特性的影响,更未见报告,工厂生产中也缺乏这方面的参考资料,生产中无理论依据可循,因而有必要对其萃取与反萃取过程的特性进行详细研究,以为工业生产提供理论指导。实验采用中国医学科学院医药生物技术
3、研究所窦店药厂的SPM发酵液进行研究,用草酸和氢氧化钠调pH值进行萃取实验。分析用硫酸显色,722分光光度计测量吸光度,用标准曲线法查得效价。1 pH值对萃取分配系数 的影响为研究pH值对正萃取分配系数的影响,采用工厂实际滤液,在20恒温下测定不同平衡pH条件下的分配系数,其结果见图1。 结果表明,在pH79,分配系数随pH升高而急剧增加。pH在9以上,其基本保持不变。 而在pH 10之后,由于强碱性条件下的降解而使 值稍有降低4。SPM为一弱碱性物质,在水溶液中呈二 级电离, pK1= 7.1, pK2= 8.4 (见图2)5。由图1、2可以发现,随pH变化规律与SPM随pH变化规律相似。
4、这说明 是随SPM分子状态浓度的增加而升高的。由于SPM分子状态浓度是pH的函数,所以 也是pH的函数。SPM在水溶液中呈二级电离,共有SPM、SPM+、SPM2+3种存在状态。SPM2+pK1SPM+ H+pK2SPM+ 2H+(1)SPM+=SPM 10pK2- pHSPM2+=SPM 10pK1- pH=SPM 10pK1+ pK2- 2pH514中国抗生素杂志1997年12月第22卷第6期杭州中美华东制药有限公司冯闻铮:男,22岁,硕士。图1 pH对分配系数 的影响 图2 不同pH下, SPM不同状态百分含量 则: SPM ?( SPM +SPM+SPM2+)= 1?(1+ 10pK2
5、- pH+ 10pK1+ pK2- 2pH)=f(pH)(2) 乙酸丁酯(BA)对SPM的萃取属中性络 合萃取SPM+ nBAoK SPMnBAo(3)式中:为水相, o为有机相 则萃取分配系数:=SPMnBA o SPM +SPM+SPM2+=SPMnBA o SPM f(pH)=f(pH)(4) 萃取平衡常数:K=SPMnBA o SPM BA no=SPMnBA o SPM 1 BA no=1 (BA )n o式中:=SPMnBA o SPM 代入(4)式得:=KBA n of(pH)(5) 根据热力学原理, pK1、pK2随温度变化 很少,f(pH)只是pH的函数,所以pH恒 定时f(
6、pH) = const。 因为nSPMnBA +BA o= const, 且nSPMnBA oBA o所以BA o= const而且K只是T的函数,所以温度恒定 时,KBA no= const。 所 以 在 恒 温 下,当 萃 取 达 平 衡 时,SPMnBA o SPM =KBA no为常数,即与pH无关,因而分配系数只是f(pH)的函数,即 =?(1+ 10pK2- pH+ 10pK1+ pK2- 2pH)(6)用(6)式对图1曲线进行线性拟合,得 到关系式: = 78.20?(1+ 108. 4- pH+ 1015. 5- 2pH)(7)此式即为T= 20时,正萃取分配系数与pH 的数学
7、关系式。 将(7)式与(4)式比较,则 =SPMnBA o?SPM = 78.20 此即为相当于简单分子萃取时的理论分配系 数。 而本实验中的 为表观分配系数。 作 -f(pH)曲线成为一直线(图3)。 可见 -f(pH)为一线性关系。2 温度对正萃取系数 的影响 为了研究温度对萃取分配系数的影响, 同样在pH9条件下,在恒温水浴中测定了不 同温度下的萃取分配系数 ,结果见图4。 可 见 随温度升高而急剧增大,说明该正萃取 过程为吸热反应,温度升高有利于正萃取过 程的进行。614中国抗生素杂志1997年12月第22卷第6期图3 分配系数 -f(pH)曲线SPM萃取过程为中性络合萃取9,是与 温
8、度有关系的。 作ln- 1?T曲线(图5)可以 看到,在535范围内ln与1?T成线性关 系。 即随温度升高,分配系数增加。 这决定了 工业萃取过程应该加热。 但实际上工厂都是 在室温下进行的,在冬天将严重影响萃取效 果。 由式(5):K=( BA nof(pH)- 1(8)当pH恒定时,( BA nof(pH)- 1= const萃取达到平衡时,其平衡常数与温度有 关5,按照热力学原理:dlnK dT=Hm RT2则有:dln dT=Hm RT2积分得:ln= -Hm RT+C(9)此即pH9时,萃取分配系数 与温度T的数学关系式。 用(9)式对图4实验数据(pH9)进行线 性拟合得到关系式
9、:ln= - 7.6103?T+ 30.28(10)则:Hm?R= 7.6103, Hm= 61.86kJ?molC= 30.28 代入(9)式得:ln= - 61.86?RT+ 30.28(11) 3 数学模型的建立dlnK dT=Hm RT2将式(8)代入得到:dln ?f(pH) dT=Hm RT2积分得ln ? 0= -Hm R(1 T-1 To) lnf(pH)则=exp -Hm R(1 T-1 To) f(pH)式中:T0= 20,=0。 由M arquardt法7在所有T= 535、pH= 710范围内用计算机进行回归,得到:= 73.55exp -Hm R(1 T-1 T0)
10、?(1+ 108. 4- pH+ 1015. 5- 2pH)模型计算值与实验值符合较好,其平均相对 误差 10%。图4 温度对分配系数 的影响 图5 ln- 1?T曲线714中国抗生素杂志1997年12月第22卷第6期4 结论 (1)螺旋霉素萃取过程,受pH和温度的影响较大,现在工业上萃取级数一般为12 级,选择合适的温度与pH值是提高收率的 重要因素。(2)在T= 535、pH= 710范围内,萃取分配系数 与pH、T的关系可表示为:= 73.56exp -Hm R(1 T-1 T0) ?(1+ 108. 4- pH+ 1015. 5- 2pH)参 考 文 献1朱峰,王尔健.螺旋霉素的再评价
11、.中国抗生素杂志, 1991;16 (3):2312 Talyama S, Yamanaka S, M igashiro Set al. Nov2elmacrocyclic antibiotics: megovalicins A , B, C,D, G and H.Isolation and chem ical struc2tures of megovalicins. J A ntibiot, 1988; 41 (4):4393刘叶青,邬行彦,冯海峰等.用絮凝和大网格吸附法 提取螺旋霉素.中国抗生素杂志,1993;18(6):4474冯闻铮,亓平言,周佩.螺旋霉素在酸碱溶液中的降解动力学.药学
12、学报, 1997;32 (11):7495陈志萍,邬行彦,欧杰.醋酸丁酯从水相中萃取螺旋霉素的分配系数及其计算的诺模图.中国抗生素杂志, 1991;16 (5):3346朱文涛.物理化学.北京:清华大学出版社, 1990:2677中国药学会抗生素专业委员会,中国化学工业学会生物化工专业委员会.全国农用抗生素学术会议纪要.中国抗生素杂志, 1992;17 (3):2588邓正龙.化工中的优化方法.北京:化学工业出版社, 1992:639陆九芳.分离过程化学.北京:清华大学出版社,1991:53(1996年10月21日收稿)Study on the spiramycin extraction pr
13、ocess technologyFengW enzheng, Q i Pingyan, M iao Yong,Zheng Shuguo, Zhou Jianxin and L i Feilong(Dept. of Chem ical Engineering, T singhua U niversity, Beijing 100084)ABSTRACT The extraction technology characteristics in spiramycin separation processfrom fermentation broth were studied in this pape
14、r. The influences on extraction process andextraction distribution coefficient()such as temperature, pH were studied in details.Itwas discovered in the experiments that the optimum pH range is between pH9 and pH10 forextraction process, and that distribution coefficientincreases w ith increased temp
15、erature.Based on the experiment results extraction distribution coefficient theoretical model was de2veloped, and mathematical formula was derived, that is:= 73.56exp -Hm R(1 T-1 T0) ?(1+ 108. 4- pH+ 1015. 5- 2pH)KEY WORDS Spiramycin(SPM),Extraction, D istribution coefficient814中国抗生素杂志1997年12月第22卷第6期
