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1、南华大学船山学院毕业设计第1页 共 27 页第一部分第一部分 引言引言一一 设计来源设计来源癌症现在已经成为困扰人类的一大病魔，对于抗癌药物的研究已经成为全球的关注，全球对于抗癌药物的研究仍然在艰难中探索。抗癌药替加氟已经成为抗多种癌症的药物，对于癌症早中期的治疗有显著的疗效，也是合成新的抗癌药物的主要原料药物，其发展空间十分广阔，市场分额比重相对很大。本设计主要探讨抗癌药替加氟的生产工艺设计，探讨替加氟前体氟尿嘧啶的合成原理及工艺，以氟尿嘧啶和 2，3-二氢呋喃合成替加氟的原理及生产工艺。1.11.1 抗癌药替加氟的论述抗癌药替加氟的论述分子结构式：分子结构式：HNNOOFO化学名：化学名：
2、5-氟-1-（2四氢呋喃）-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮；（中文）5-Fluoro-1-(tetrahydro-2-furanyl)-2-4-(1H,3H)_pyrimidinedione，(英文) 分子式：C8H9FN2O3 分子量： 200.17 ； CAS 登录号 ：17902-23-7 性性状状：本品为白色结晶性粉末；无臭。本品在甲醇、丙醇或氯仿中溶解，在水或乙醇中略溶，在苯或乙醚中几乎不溶。动动力力学学：口服吸收良好，给药后 2 小时作用达最高峰，血浆 1/2 为 5 小南华大学船山学院毕业设计第2页 共 27 页时，以较高的浓度均匀分布于肝、肾、小肠、脾和脑，以肝、肾中的浓度为
3、最高。由于本品具有较高的脂溶性，可通过血脑屏障，在脑脊液中浓度比氟 尿嘧啶高。本品经肝脏代谢，主要由尿和呼吸道排出，给药后24 小时内由 尿中以原形排出 23，由呼吸道以二氧化碳形式排出55。 用用法法用用量量：用量：1口服每日 0.6 一 1.2g，分 24 次服用，总量 2040g 为一疗程。 小儿剂量按体重每日 1624mg/kg，分 4 次服用。 2静脉滴注按体重每日 1520mg/kg 或按体表面积每日 1g平方米， 总量 2040g 为一疗程。 3直肠栓剂一次 0.5 一 1g，每日 1 次，总量 2040g 为一疗程。 用法：(1)本品可单药或与其他抗肿瘤药物联合应用。 (2)用
4、药期间定期检查 白细胞、血小板计数，若出现 骨髓抑制，轻者对 症处理，重者需减量，必要时停药。 (3)轻度胃肠道反应可不必停药，给予对症处理，严重者需减量或停药， 餐后服用可减轻胃肠道反应。 (4)注射用替加氟若遇冷析出结晶，温热可使溶解并摇匀后使用。抗癌药替加氟适应症及副作用：抗癌药替加氟适应症及副作用：胶囊剂适用于消化系统（结肠癌，直肠癌等） ，肾癌，乳腺癌，肺癌。注射剂适用于消化系统癌（食管癌，胃癌，胆道癌，胰腺癌，肝癌，结肠癌，直肠癌）肺癌，颈部癌。胃溶剂的副作用：40.6%（1689例/160 例） ，其中食欲不振 17.7%（738 例） ，恶心，呕吐 10.5%（437 例） 。
5、肠溶剂的副作用：9474 例中有 1425 例（155） ，食欲不振 3.3%（316 例） ，恶心，呕吐 2.7%（252 例） 。注射剂的副作用：41.4%（903 例/2181 例）食欲不振19.1%（417 例） ，恶心，呕吐 15.2%（331 例） 。栓剂的副作用为 25.3%（1348例/5725 例） ，其中恶心，呕吐 7%（403 例） ，食欲不振 7%（399 例） 。抗癌药替加氟的理化性质抗癌药替加氟的理化性质替加氟为白色结晶粉末，无臭，味苦。TM 167168 度。能很好的溶解于碱性溶剂和极性溶剂，难溶解于非极性溶剂。对光，热，温度，稳定，水溶液以PH=7 为界限，偏碱
6、性迅速趋于稳定。调 PH=10 的注射夜于 23 度两年后残留为95.4%，15 度时为 98.8%,解生成的产物为 5氟尿嘧啶1。胶囊剂于 37 度相对湿度 91%条件下保存，由于赋形剂的影响发现吸湿，3 个月后含量降低 1%3.4%，在一定条件下保存是稳定的。替加氟含量的测定方法15，取本品 20 片，精密称定，研磨成细粉，精密称取适量，约相当于替加氟 25mg，置于 50ml 量瓶中，加无水乙醇适量，温热，振摇使替加氟溶解，放冷，加无水乙醇稀释至刻度，南华大学船山学院毕业设计第3页 共 27 页摇匀，用干燥滤纸过滤，精密量取续滤液适量，照替加氟项下的方法，自“加无水乙醇制成每 1ml 中
7、约含 10ug 的溶液”起，依法测定，即得。1.21.2 国内制药企业制剂类型国内制药企业制剂类型 表表 1.1 替加氟的主要剂型替加氟的主要剂型制剂类型纯品含量制剂质量细粒20% 1g细粒40% 1g细粒50% 1g颗粒50% 1g片 100mg1 片片 200mg1 片片200mg1 片（肠溶）胶囊200mg1 胶囊颗粒50%1g 肠溶胶囊200mg1 胶囊（肠溶）注射剂4%10ml 1 管注射剂4%20ml 1 管注射剂40mg1 瓶（带溶解液）栓剂500mg1 个栓剂750mg1 个栓剂1g1 个1.31.3 替加氟关联药物的论述替加氟关联药物的论述（1）氟特嗪胶囊氟特嗪胶囊又名：替吉
8、奥胶囊、片国外商品名为 TS-1，是日本大鹏药品工业株式会社研制的一种复方抗癌药，由替加氟（Tegafur）、吉莫斯特（Gimeracil）和氧嗪酸钾（Potassium Oxonate）三种成分组成。氟特嗪胶囊南华大学船山学院毕业设计第4页 共 27 页按每粒所含替加氟计，有 20mg 和 25mg 两种规格。该药日本获准用于胃癌、头颈部癌的治疗。在本品的三种成分中，替加氟为 5-氟脲嘧啶（5-FU）的前体药物，服用后在体内转化为 5-FU 而发挥抗肿瘤作用。5-FU 的临床应用已有 40 多年的历史，至今仍为胃肠道等多种肿瘤的首选药物，但该药仍有一些不足之处,限制了其临床应用，主要表现为：
9、体内半衰期短，呈非线性消除，难以取得客观稳定疗效；毒副反应大，主要为胃肠道和骨髓毒性反应。基于 5-FU 药物动力学上的缺陷及其作用机制，国内外优秀科学家进行了大量工作，设计了多种药物治疗方案，以达到提高其治疗效果，减少毒副反应的目的。氟特嗪胶囊创新性分析：提高疗效，吉莫斯特为二氢还原酶（DPD）抑制剂，可竞争性地抑制氟脲嘧啶的分解，使氟脲嘧啶在血浆和肿瘤组织中更长时间的保持稳定的血药浓度。狗经口给药替加氟 7.5mg/kg， 5FU 的 AUC 为 36.6ng.hr/ml；与吉莫斯特合用时， 5FU 的 AUC 为 5330.6ng.hr/ml，证明吉莫斯特可提高 5FU 的血药浓度 15
10、0 倍左右1，降低毒副作用，氧嗪酸钾可在胃肠道选择性地作用于乳清酸磷酸核糖基转移酶，阻断氟脲嘧啶磷酸化，减少由此产生的胃肠道等毒副反应。动物试验表明替加氟吉莫斯特给药组有 5 例腹泻的症状，其中有 4 例呕吐，出现全例级的口角炎；氟特嗪给药组仅有 1 例腹泻，腹泻症状的发生次数明显减少，出现轻微的口内炎症状。氧嗪酸钾还可以抑制受试动物摄食量的减少，从而改善动物体重下降的症状。相关临床研究：在日本进行的期临床研究结果表明1，单次服用该药（每日一次，早饭后服用），剂量从25mg/次到 50、100、150、200mg/次递加，17 例合格病例中有 2 例出现血色素降低、2 例食欲不振、1 例腹泻症
11、状，不良反应均为轻度。每日一次，连续 28天服用氟特嗪胶囊，结果表明该药的最大容许剂量值为 150-200mg/次，剂量限制性毒性为白血球减少、骨髓抑制等。在每日两次的服用实验中 5-FU 的平均血浆浓度的指标检查显示 Cmax上升，其抗肿瘤效果的有效浓度维持在 24 小时之内。期临床研究中观察了氟特嗪胶囊对消化器官癌（胃癌、结肠癌、直肠癌）、乳腺癌、头颈部癌和肺癌的治疗效果，结果表明本品对胃癌的有效率可达 53.6%，对头颈部癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌和肺癌的有效率分别为 46.2%（12/26）、40.7%（11/27）、16.7%（5/30）、12.5%（5/40）国内临床试验结果表明其
12、效果远远高于临床对照替加氟片（国内数十家药厂生产）和氟脲嘧啶片（国内数南华大学船山学院毕业设计第5页 共 27 页十家生产，130 余条），具有替代以上片剂的优势！（2）尿嘧啶替加氟片为替加氟（FT-207）与尿嘧啶的复合制剂。相对说来治疗指数较高，主要用于日本和我国。性状：白色粉末、无臭，味苦。对热、光、湿均较稳定。药理及应用：与替加氟相同，在体内逐渐转变为氟尿嘧啶而起干扰、阻断DNA、RNA 及蛋白质合成的作用。实验研究证明1，尿嘧啶可阻断替加氟的降解作用，可特异性地提高肿瘤组织中氟尿嘧啶及其活性代谢物质的浓度。通过对替加氟与尿嘧啶不同的配比，并测定动物血（B）、肿瘤（T）中氟尿嘧啶的浓度
13、，说明二者以 1：4 配比时，肿瘤和血中氟尿嘧啶浓度的比值（TB）最大。投药后 4h，肿瘤中氟尿嘧啶的浓度最高，TB 比值为 23，远比其他正常组织如脾、肺、脑、肌肉、骨髓、肝、胸腺、肾及睾丸组织中要高。在病人中给予喃氟啶 300mg 及不同配比的尿嘧啶，然后进行手术，并比较血浆（B）、肿瘤内（T）及周围正常组织（N）中氟尿嘧啶的浓度，也说明当配比为 1：4 时，TB 及 TN 比值最大，分别为 10.0 及 4.1。本品的作用机制，有人解释为加入尿嘧啶后，抑制了氟尿嘧啶在肿瘤组织中的分解，因而相对地提高了氟尿嘧啶的浓度；此外，氟尿嘧啶主要在肝脏中及部分在肿瘤组织中分解，加脲嘧啶后，在肿瘤组织
14、中只有微量分解，也可能与肿瘤中氟尿嘧啶的磷酸化产物较多有关。临床药理与替加氟相似。适应证：与氟尿嘧啶相同，主要用于消化系癌、乳腺癌及甲状腺癌等。国内将 UFT 试用于 289 例各种癌症，疗效较好的为胃癌、大肠癌、乳腺癌和食管癌，有效率分别为 30.6，50.0，34.6和 23.1。目前将本品与丝裂霉素联合应用治疗晚期胃癌，有效率可达 54.356.9，已成为日本和我国广泛应用的重点方案。本品与阿霉素、平阳霉素联合应用治疗食管癌也有较好的疗效。用法用量：口服，1 日 34 次，每次 23 片总量400600 片为 1 疗程。也可服用本品的胶囊，每日 34 次，每次 12 个胶囊。注意事项：与
15、替加氟相同，主要为消化道反应及骨髓抑制。本品的消化道反应较替加氟略重，但对血像影响轻微。（3）替加氟-尿嘧啶-他莫昔芬联合多数 II 期乳癌患者在丝裂霉素后联用替加氟、尿嘧啶和他莫昔芬是有效的辅助治疗。但这种相对较弱的化疗确实不能防止高危病人的复发。莫昔芬与替南华大学船山学院毕业设计第6页 共 27 页加氟、尿嘧啶、丝裂霉素联用可有效改善早期乳癌病人的生存率。这个乳癌的辅助化学内分泌治疗（ACETBC）研究评估了联用以上三药加丝裂霉素的诱导治疗作为乳癌术前辅助疗法对 753 名 II 期乳癌病人（436 人雌激素受体阳性，317 人雌激素受体阴性）的效果。报告，对雌激素受体阳性的病人，在他莫昔
16、芬中加入替加氟、尿嘧啶，5 年无病生存率从 83.1%改善到 90.7%，但两组的总生存没有差异。对雌激素受体阴性的病人，在他莫昔芬中加入替加氟、尿嘧啶后 5 年无病生存率有改善的倾向，总生存率两组也没有差异1。三药联用与单用他莫昔芬相比，对雌激素受体阳性的病人副作用更常见，但对雌激素受体阴性病人副作用没有增多。1.41.4 替加氟缓释片的探讨替加氟缓释片的探讨制备替加氟缓释片的主要方法，以甲壳胺作为辅料7，采用湿颗粒法制备了替加氟缓释片，以盐酸溶液为介质，用转篮法测定药情况,在盐酸溶液中释放达 12 h7，替加氟缓释片在酸性溶液中具有显著的缓释作用。处方为替加氟，甲壳胺，-乳糖，硬脂酸镁=0.5：1：0.5：0.02。影响甲壳胺片中药物释放的因素很多，主要包括甲壳胺的脱乙酰度用量类型，释放介质，药物及其他辅料等。湿颗粒法制备的替加氟缓释片，制备工艺简单，成本较低。替加氟缓释片在盐酸中，可持
