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1、一氧化氮与雄性生殖系统蒋广龙 孙淼 廖尚英 朱宝长(首都师范大学生物系,北京 100037)摘 要: 一氧化氮是近年来发现的一种重要的生物信号分子和效应分子,在生物体内,L2精氨酸在一氧化氮合酶的作用下生成一氧化氮后,以自分泌或旁分泌形式作用于自身或邻近的细胞,发挥信号传导和细胞毒性等多种生理功能。近年来的研究表明,一氧化氮对雄性生殖系统上至下丘脑,下到性腺、 附性器官都具有十分重要的生理调节作用。关键词: 一氧化氮 生殖系统 间质细胞 性激素 促性腺激素Nitric Oxide in Male Reproductive SystemJiang Guanglong Sun Miao Liao
2、Shangying Zhu Baochang( Biology Department of Capital Normal University , Beijing 100037)Abstract : Nitric Oxide ( NO) , a recent2found messenger, is catalyzed from L2arginine , by Nitric oxide synthase ( NOS) inthe body of animals or human beings. NOSs distribute in almost all kind of organs or cel
3、ls of animals studied so far and involve innumerous pathologic and physiologic processes. Researches in last few years revealed that NO plays a crucial role in reproduction sys2tems at all levels from the brain to the gonads and even the accessory sex organs.In this review , we focus on its regulato
4、ry functionon reproductive system of male mammalian.Key words : Nitric oxide Reproduction Leydig cell Testosterone FSHLH20世纪80年代初, Furchgott等1发现内皮细胞可通过一种非前列腺素类的弥散因子介导邻近的平滑肌细胞舒张,他将内皮细胞分泌的这种具有舒张血管平滑肌作用的物质称为内皮细胞衍化舒张因子( Endothelium2DerivedRelaxingFactor,EDRF )。1987年, Palmer等2利用分光光谱法证明EDRF与一氧化氮( Nitric O
5、xide , NO)具有相同的生物学性质,继而证明EDRF的本质就是一氧化氮。从此,作为一种具有保护与杀伤两面性生理功能的信号分子, NO所具有的广泛而重要的生理功能和病理作用越来越引起人们的重视,逐渐成为当今生命科学和医学研究的热点之一。随着研究的深入,人们发现NO是一种兼有第二信使、 神经递质和效应分子等多种生理功能的新型生物信号分子,是细胞间信息交换的重要载体。研究发现, NO不仅具有扩张血管平滑肌、 抑制血小板凝集、 传递神经信号等功能,还具有介导细胞免疫、 参与炎症反应以及组织损伤等多种功能,在生物体内发挥着十分重要的生理作用。近年来的研究证明, NO在雄性生殖系统中起着十分重要的调
6、节作用。NO对上至大脑性欲的产生3,下到性腺、 附性器官都具有十分重要调节作用4。它介导阴茎的勃起;调节睾丸局部供血;对下丘脑促性腺激素释放激素( GnRH)5、 垂体促性腺激素6以及睾丸间质细胞的内分泌功能7等都具有调节作用; NO还与精子的发生、 成熟、 运动、 获能等存在着密切的关系,从而对雄性动物的生殖机能产生重大影响。NO对雄性生殖系统的调节机能与机制的发现为阐明许多过去未能解释的生理及病理现象拓展了新的思路。本文就NO在雄性哺乳动物生殖系统中的作用作一综述。1 NO的生理特性及其生物合成一氧化氮是一种简单的小分子气体物质,有较强的脂溶性,不需要任何介质即可快速扩散穿过生物膜;半衰期
7、极短;分子轨道上有不成对电子(N O) ,因此它是自由基,极易参与电子传递。在生物体内, NO的作用目标首先是蛋白酶辅基里的金属离子,特别是血红蛋白里的铁。细胞内可溶性鸟苷生物技术通报 综述与专论 BIOTECHNOLOGY BULLETIN 2004年第5期酸环化酶( sGC)的激活是NO发挥生理作用的主要 机制, sGC激活后合成cGMP,后者作为新的信使分 子经不同的信号转导途径在不同类型的细胞内发挥 各种生理功能,如激活cGMP依赖性蛋白激酶( CG2PK)介导蛋白质磷酸化、 操纵离子通道、 激活或抑制 特异亚型磷酸二酯酶( PDE)等。其次, NO能与超 氧阴离子( O2-)作用生成
8、过氧亚硝酸根( ONOO-)。后者具有强氧化性,不仅自身有毒,而且还可与H+形成HNO3, HNO3很快被分解成多种毒性代谢产物如NO2+、OH-、NO2-和NO3-等,对机体组织和器 官造成损伤。NO也可跟蛋白质或多肽的硫醇基作 用生成S2亚硝酰加合物,使与能量代谢或抗氧化有 关的酶失活,这也可能是NO体内转运和发挥远程 调节作用的生理机制8。此外, NO还可能通过多 种非cGMP途径影响基因转录、 蛋白质翻译和翻译 后加工。 在生物体内, NO是经一氧化氮合酶( Nitric Ox2ide Synthase , NOS)的作用生成的。NO的生物合成 受NOS (包括活性与数量)、 底物、
9、辅因子可用度等 因素的影响。其中NOS是NO合成最主要的限速 因子。由于NOS在催化生成NO过程中并不需要 消耗能量ATP,所以称其为一氧化氮合酶,而不是一 氧化氮合成酶。 根据NOS的生理特性,生物体内的NOS可分 为诱导型( iNOS , NOS II)和结构型( cNOS)两大类, 后者又可分为神经型( nNOS ,NOS I)和内皮型( eNOS , NOS III)。cNOS活性依赖于Ca2 +和钙调蛋白,在生理状态下合成仅pmol水平的NO ,发挥信息 传递等正常生理功能。iNOS的活性不依赖于Ca2 + 和钙调蛋白,通常在病理状态下经内毒素、 细胞因子 等诱导而激活,合成高达nm
10、ol水平的NO。iNOS被 诱导激活后活性可维持长达20小时,行使免疫信使 和细胞毒性作用。持续性的NO增长也可导致DNA 损伤和细胞凋亡,对机体组织造成损伤。 2 NOS在雄性生殖系统中的分布 由于NO在生物体内半衰期短、 不易检测,而体内合成的主要限速因素是NOS ,故对NO的定位研 究多集中于NOS或其mRNA上。通常利用免疫组织 化学或NADPH2黄递酶组化法以及原位杂交技术显 示NOS或其mRNA在组织细胞内的分布。NOS广泛分布于哺乳动物的各种细胞内,作为调节心血管 系统、 免疫系统、 神经系统和生殖泌尿系统功能的信 号分子,参与了多种病理生理过程。 组化与免疫组化研究表明NOS神
11、经元存在于 许多下丘脑核,包括GnRH分泌细胞集中位点如终板血管器( OVLT)、 视前内侧核( MPN)、 视前内侧区(MPOA)。其它如正中隆起、 腹内侧核、 室旁核和视上核也呈NOS染色阳性。在OVLT、MPN、MPOA等 区域, GnRH分泌细胞多被NOS神经元包围,但没有 发现同时表达GnRH与NOS的下丘脑神经元9。Grossman AB10等发现NOS mRNA分散于下丘脑各 神经核,特别是视上核与视旁核内大细胞型的神经 元。NOS mRNA分布于GnRH神经元附近,但只有极 少数GnRH mRNA阳性神经元表达有NOS mRNA。 这些研究结果表明NO可能是调节GnRH分泌的重
12、要物质之一, NO可能通过自分泌或旁分泌方式影 响GnRH的释放,在下丘脑神经内分泌调节系统中 发挥重要作用。 在垂体中, nNOS分布于垂体前叶促性腺细 胞11以及垂体后叶,在垂体前后叶及内皮细胞中也可见eNOS阳性染色细胞12。Chamness13等证实NOS存在于雄性大鼠的盆腔神经节所支配的膀胱 粘膜上皮、 阴茎勃起组织和血管被膜、 内皮细胞、 附 睾头、 体、 尾上皮和基底膜,输精管平滑肌、 凝固腺上 皮以及精囊射精管上皮等处。在睾丸内, NOS分布于间质细胞、 支持细胞、 精 母细胞、 精子细胞以及血管内皮细胞、 平滑肌细胞等 细胞内。Zine等14发现eNOS定位于精子发育所 有阶
13、段的间质细胞和支持细胞的细胞质中,在附睾 和输精管组织中, eNOS则定位于上皮细胞。在正常精子细胞中未检测到eNOS ,但在退化和凋亡的上皮 内生殖细胞中检测到eNOS的分布。研究结果还发 现,过早脱落的精母细胞和精子细胞中有较高水平eNOS的表达,提示eNOS参与了精子生成与凋亡过 程。Davidoff等15证明,人类睾丸内间质细胞、 支持细胞和内皮细胞,以及小鼠睾丸间质细胞MA210瘤 细胞系及TM3非瘤细胞系呈强阳性反应。王世 鄂16等研究了3种亚型NOS在不同鼠龄大鼠睾丸 内的分布,研究发现eNOS分布于性成熟大鼠睾丸 间质内血管壁,间质细胞和少数精母细胞表达有i262 生物技术通报
14、Biotechnology Bulletin 2004年第5期NOS和nNOS。iNOS还存在于生精小管中支持细 胞、 不成熟精子头部和管周类肌细胞内。性未成熟 大鼠不表达或表达少量的NOS。王世鄂认为研究 结果不一致可能与研究对象的种属差异、 实验方法 和抗体的特异性、 敏感性有关。3 NO与雄性生殖系统的关系NO在生物体内是一种具有双重效应的信号分 子,生理范围内的NO对机体是一种重要的信号物 质,过高的NO对机体将会产生毒性作用。NO在 雄性生殖系统中的作用也具有双重性,生理浓度的NO在雄性哺乳动物生殖生理的诸多环节中发挥着 十分重要的调节作用。在大脑中, NO对维持性欲以及神经递质的释
15、放具有十分重要的调节作用。Ratnasooriya3等报道, NOS抑制剂L2NAME能够引 起雄性大鼠性交前性行为明显减少,大部分大鼠不 能爬跨或射精失败,而且, NAME可以严重影响雄性 大鼠的授精能力,提示NO对雄性动物的性欲和授 精能力的维持具有十分重要的生理意义。Mc2Cann17概括性地论述了NO在生殖系统中的功能, 提出NO在生殖系统各层次都起着重要的调节作 用。在雄性生殖系统中, NO可促进下丘脑黄体生成素释放激素(LHRH)的分泌, LHRH神经元轴突延 伸至脑干交配中枢,影响雄性动物交配行为;在垂 体, LHRH可影响促性腺激素的分泌。阴茎海绵体NO神经元神经末稍释放NO可
16、引起阴茎的勃起。LHRH到达腺垂体,通过激活垂体nNOS活性而促进 促性腺激素的分泌。3.1 NO与生殖系统血液循环3.1.1 NO对睾丸微循环的调节NO在生物体内的作用最初是作为一种血管舒 张因子被发现的,它可通过调节血管张力参与多种脏器的血液供应。在睾丸内, NO能够调节睾丸血 液微循环,从而影响睾丸的血液供应。大鼠睾丸微 循环动脉舒缩运动与温度有关,温度升高时睾丸微 动脉血管扩张,温度降低时血管收缩,这种睾丸微动 脉对温度依赖性反应可能受NO调节。SabaneghE18等发现, NOS抑制剂N2硝基2L2精氨酸(L2NNA) 可引起大鼠睾丸小动脉舒张频率的温度依赖性发生 变化。使用L2NNA后,睾丸小动脉舒张频率在3437 时失去了温度依赖性,而且平均血管直径缩小12%。这说明NO具有维持睾丸小动脉紧张,使其 适应不同温度的作用。大鼠睾丸局部注射L2NNA 可引起血流减少、 血压升高
