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1、益生菌对宿主机体免疫调节作用研究进展摘 要: 益生菌是一类对机体健康有益的低致病性或无致病性微生物。大量研究表明, 益生菌能够维持宿主肠道菌群平衡, 作用于肠道黏膜免疫系统, 引起体液免疫和细胞免疫应答, 从而调节机体的免疫功能。本文就益生菌的免疫调节作用途径, 及其对机体体液免疫和细胞免疫的影响进行了综述。关键词: 益生菌; 免疫调节；The Advancement of Probiotics for Host ImmunomodulationAbstract: Probiotics have been defined as living microorganisms with low or
2、 no pathogenicity thatexert beneficial effects on the health of the host. Many studies have demonstrated that probiotics couldmodulate immune system by maintaining the balance of gut microflora, stimulating gut mucosal immunetissue and induce cellular or humoral immune response. The immunomodulation
3、 pathway of probiotics,humoral and celluar immunity influenced by probiotics were reviewed.Key words: probiotics; immunomodulation益生菌是对机体健康有益的一类低致病性或无致病性微生物。作为促进机体健康的有益菌, 益生菌具有多方面的功能: 不仅可以促进营养物质消化吸收, 减轻机体的应激反应, 降低血胆固醇,还可以调节免疫功能1。研究表明, 益生菌一般能够在肠道内定殖, 维持肠道菌群平衡, 刺激胸腺、脾脏和法氏囊等免疫器官的发育, 增强巨噬细胞的吞噬活性, 活化肠道相关
4、淋巴组织, 促进免疫球蛋白 A 的生成, 调节机体的免疫功能。本文在国内外相关研究的基础上, 着重综述了益生菌对机体的免疫调节作用及其作用机制。目前益生菌的应用都是通过消化道，消化道特有的结构特征对益生菌的作用产生着重要作用，其主要原因有：1 肠道黏膜免疫肠道最基本的功能是消化和吸收养分供机体代谢需要, 肠道黏膜面积巨大, 时刻要抵御经口进入的大量的微生物和食物等抗原的侵袭, 担负着重要的免疫功能。肠道黏膜免疫系统主要由肠道相关淋巴组织和有关细胞与分子成分, 如淋巴细胞、巨噬细胞、粒细胞、抗体、溶菌酶、抗菌肽等组成。肠道相关淋巴组织( GALT) 是机体最大的淋巴组织, 包括黏膜淋巴结、上皮间
5、淋巴细胞、固有膜淋巴细胞和滤泡相关上皮层3。肠黏膜的分泌型 ( sIgA) 是机体黏膜免疫系统的一部分, IgA 主要由黏膜淋巴结和固有膜淋巴细胞分泌产生, 与肠上皮腺体细胞合成的分泌片结合后形成 sIgA, 它既可以抵抗肠腔内的蛋白水解酶的水解作用, 也不会激活补体。经肠粘膜上皮细胞释放到肠腔内的 sIgA, 和肠黏膜表面的正常菌群混合存在, 可以降低致病性微生物在黏膜表面的附着, 中和细菌毒素, 限制细菌的繁殖4。而益生菌一般是通过口服途径进入体内, 它们首先作用的是黏膜免疫系统, 研究表明, 益生菌能够刺激机体sIgA 分泌细胞的生长, 从而增加肠道内 sIgA 的量，从而增强机体的抵抗
6、能力。2 口服耐受肠道黏膜免疫系统的主要功能是排除抗原和产生抗原耐受。因为所有的食物成分和消化道正常微生物都可以被机体看作抗原, 所以口服耐受是生命维持不可缺少的免疫功能。口服耐受是指机体对经口服途径进入肠道内的抗原保持着免疫低反应性6。实验动物研究表明, 饲喂抗原的剂量和饲喂频率影响口服耐受, 高剂量抗原会导致 T 细胞未被激活处于无应答状态。低剂量抗原诱导产生IL- 4、IL- 10 和 TGF- ( 转移生长因子- ) , 从而抑制黏膜淋巴结中诱导调节性 T 细胞的活力, 使机体产生口服耐受5。口服耐受是机体免疫系统的重要组成部分, 对维持机体的自稳状态有重要意义。当口服耐受被抑制时,
7、体内 Th1 和 Th2 细胞比例失衡, Th2 细胞数目增加从而促进了 IgE 的分泌, 诱发变态反应病。将婴儿双歧杆菌定植到无菌小鼠的肠道后，可以建立对乱蛋白的耐受，说明益生菌能够影响口服耐受的建立。3 消化道菌群对免疫功能的影响新生动物出生时肠道是无菌的, 出生后消化道菌群逐渐建立。消化道菌群的建立受母体肠道微生物组成、接触环境和食用食物组成的影响, 通常可分为三类: 固有菌、外来菌和病原菌。固有菌指正常动物消化道定植的, 伴随宿主进化而来的细菌; 病原菌即能引起疾病的细菌; 外来菌则既非固有菌, 又非病原菌, 是一类不引起宿主发病的过路菌。固有菌多为厌氧菌, 种类繁多, 主要有 5 大
8、类细菌: 脆弱类杆菌、真杆菌、双歧杆菌、消化链球菌和梭菌6。固有菌和肠黏膜在肠道内共同构成一道保护屏障, 阻止细菌、病毒和食物抗原入侵。无菌动物由于缺乏肠道微生物, 体内黏膜淋巴结的数目要比正常动物少, IgA 分泌细胞的数量仅是正常动物的十分之一。免除无菌状态后, 动物的免疫系统可恢复正常发育。这说明肠道微生物对机体的免疫系统发育有重要的作用3。Gronlund 等研究发现, 0- 6 个月的健康新生儿肠道内脆弱类杆菌和双歧杆菌定植的时间越早, 外周血中 IgA 分泌细胞出现的越早; 随着肠内脆弱类杆菌和双歧杆菌定植数目的增加, 外周血中的IgA 分泌细胞的数量也逐渐增加。由此可见, 肠内固
9、有菌可以促进肠黏膜内免疫器官的发育成熟7。体内和体外试验表明, 益生菌能够通过产生有机酸降低肠道 pH, 营养竞争、占位、产生细菌素等方式抑制病原菌的生长, 维持肠道固有菌群, 保持肠道内菌群平衡8。4 益生菌的免疫调节作用4.1 益生菌细胞壁成分具有免疫刺激功能益生菌大部分是非病原性革兰氏阳性菌, 其细胞壁主要组分为肽聚糖( PG) 、多糖( PS) 和脂磷壁酸( LTA) , 它们都有免疫刺激特性。PG 能直接活化宿主的巨噬细胞、内皮细胞、中性粒细胞等免疫细胞。被活化的巨噬细胞可释放 TNF- 、IL- 1、IL- 6、IL- 8、IL- 12 以及蛋白酶，如弹性蛋白酶和组织蛋白酶等5。L
10、TA 是一种锚定于革兰氏阳性菌细胞质膜疏水性脂的甘油磷脂多聚物, 它一直延伸通过细胞壁肽聚糖达到细胞壁表面。在溶菌酶的溶菌作用、白细胞的阳离子肽、内酰胺等诱导下, LTA 可以非特异性地连接到靶细胞的膜磷脂或特异性地连接到 CD14 和TLR2。LTA 结合分泌性 CD14 后可以抑制肠道革兰氏阴性病原菌的脂多糖对肠道上皮细胞的作用, 从而控制其引起的炎症反应9。4.2 益生菌调节肠道黏膜免疫的作用途径益生菌与肠道上皮细胞及黏膜固有层免疫细胞相互作用诱导的肠道局部免疫反应2 , 先天性免疫应答被激活。M细胞( MC) 与上皮组织相连的膜细胞、上皮细胞( EC) 和并指树突状细胞( DC) 处理
11、益生菌后以不同种的内化方式进入小肠内腔。益生菌与上皮细胞相互作用后, 菌体或片段被内化, 首先与消化道固有膜中的抗原呈递细胞( APC) 、巨噬细胞和( 或) 树突状细胞相互作用, 益生菌与上皮细胞相互作用诱导 IL- 6 的释放。巨噬细胞和树突状细胞吞噬益生菌或片段,从而诱导细胞因子如 TNF- 和 IFN- 的产生,增强上皮细胞的兴奋和免疫相关细胞之间的相互干扰。还刺激肥大细胞产生 IL- 4。其他细胞因子如 IL- 6 和 IL- 10 也被刺激产生来增强细胞因子网络, 摄入的细菌或片段也可通过吞噬作用清除。IL- 6 能够促进产生 IgA 的 B 淋巴细胞的克隆扩张, 增加产生 IgA
12、 的 B 淋巴细胞的数量和通过这些细胞进入肠道固有膜中原浆细胞。IL- 6与 IL- 4 和 TGF- ( 本实验为测定) 结合能够诱导胸腺依赖性 B 细胞表面抗原从 IgM 转变为 IgA,通过这种方式增加肠道固有膜分泌 IgA 的 B 细胞的数量24.3 益生菌对体液免疫的影响大量研究表明益生菌能够刺激人类和啮齿动物分泌 sIgA 细胞增殖, 从而使得 sIgA 水平上升( 表 1) 。Perdigon 等 1995 年报道, 口服嗜酸乳杆菌和干酪乳杆菌可以剂量依赖性地促进小肠 sIgA产生和 sIgA 分泌细胞的增殖。在沙门氏菌感染时, 饲喂酸奶酪的小鼠血清中 IgA 浓度显著高于饲喂牛
13、奶的小鼠, 主要是由于肠道 B 细胞分泌IgA 进 入 循 环 系 统 而 增 加 了 血 清 IgA 浓 度 。Perdigon 等 1999 年发现, 口服干酪乳杆菌可以增加小肠液中 sIgA 的浓度, 并认为这是由于乳酸菌刺激肠道黏膜淋巴结和 CD4+T 淋巴细胞向 CD8+T 淋巴细胞转变的结果。另有研究表明, 益生菌能缓解 IgE 介导的超敏反应, 小鼠口服热灭活干酪乳杆菌亚种 Shirota, 能够抑制卵白蛋白诱导的血浆 IgE 的生成。与对照组相比, 卵白蛋白诱导的脾脏细胞产生 IgE 的量显著降低。益生菌不仅可以促进小鼠口服耐受的建立, 对于不能建立口服耐受而诱发的变态反应,
14、也有较强的控制作用。表 1 益生菌的体液免疫调节作用5益生菌菌株试验对象测 定 指 标效 果双歧杆菌, 口服( 热灭活)啮齿动物卵白蛋白诱导的系统抗体反应抑制体外脾脏细胞 IgE 和血浆 IgE 的产生干酪乳杆菌,口服( 活菌)啮齿动物营养不良动物肠道感染和抗体产生促进 sIgA 抗体的产生, 减轻肠道感染嗜酸乳杆菌+消化链球菌口服( 活菌)啮齿动物大肠杆菌易位和血清中总的抗大肠杆菌 IgG、IgE 和 IgM减少大肠杆菌的易位, 促进抗大肠杆菌 IgM和 IgE 抗体的产生两岐双歧杆菌,口服( 活菌) 人类脊髓灰质炎病毒诱导的总 IgA 促进 sIgA 抗体的产生4.4 益生菌对细胞免疫的影
15、响益生菌对机体细胞免疫的影响, 主要包括激活巨噬细胞、B 淋巴细胞和NK 细胞, 促进白介素( IL) 和干扰素( IFN) 等细胞因子的产生( 表 2) 。乳酸菌能够通过刺激或抑制 Th1 型 T 细胞介导的免疫反应来调节免疫反应, 如干酪乳杆菌能够促进 Th1 型细胞因子 IL- 12、IFN-和 TNF-的生成10。IL- 12 能够诱导 NK 和 T 细胞分泌 IFN- ,促进前体 T 细胞转化为功能性 Th1 型 T 细胞来调节机体粘膜和系统免疫。IFN-是一种具有免疫调节功能的分泌蛋白, 其免疫调节作用主要集中在以下两方面: 一方面、IFN- 可以激活 NK 细胞, 增强其抗病毒、
16、抗肿瘤功能; 另一方面、IFN-能抑制 B 细胞分泌 IgE, 从而抑制 IgE 水平过高导致的型超敏反应的发生; IFN- 能恢复抑制性 T( Ts) 细胞的功能, 减少免疫复合物的局部沉积, 抑制型超敏反应发生, 减轻类风湿性关节炎等疾病的症状。TNF- 在参与机体的炎症反应和防御感染, 介导抗肿瘤和调节机体免疫机能中发挥重要的作用。Suman kapila 等人最近报道, 瑞士白化鼠饲喂干酪乳杆菌发酵乳后, 腹膜巨噬细胞的 - 半乳糖苷酶和 - 葡萄糖苷酸酶的活性均显著高于饲喂脱脂乳组( 对照组) , 表明干酪乳杆菌对瑞士白化鼠的腹膜巨噬细胞具有激活作用11。巨噬细胞是体内的免疫细胞, 可吞噬和杀灭多种病原微生物, 是引起机体非特异性免疫的重要因素, 也可将抗原性物质吞噬后, 经消化与胞内 MHC 分子结合, 表达于细胞表面, 启动体内不同的免疫应答。表 2 益生菌的细胞免疫调节作用5 结语益生菌对机体有明显的免疫促进作用, 可以促进新生儿肠道免疫系统的发育, 也可以促进肠道黏
