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1、统计在体外诊断试剂临床试验统计在体外诊断试剂临床试验统计在体外诊断试剂临床试验统计在体外诊断试剂临床试验 中的应用中的应用中的应用中的应用李卫李卫 阜外心血管病医院阜外心血管病医院PDF 文件使用 “FinePrint pdfFactory Pro“ 试用版本创建 2 2诊断的准确性评价指标诊断的准确性评价指标 定量指标定量指标PDF 文件使用 “FinePrint pdfFactory Pro“ 试用版本创建 3 3比较研究的方法比较研究的方法比较研究的方法比较研究的方法 验证一种新的诊断试剂验证一种新的诊断试剂验证一种新的诊断试剂验证一种新的诊断试剂n n目的目的目的目的: : 证明新试剂
2、与参比品一致证明新试剂与参比品一致证明新试剂与参比品一致证明新试剂与参比品一致 证明此类试剂在不同样本中表现相似证明此类试剂在不同样本中表现相似证明此类试剂在不同样本中表现相似证明此类试剂在不同样本中表现相似n n比较方法研究的前提条件：比较方法研究的前提条件：比较方法研究的前提条件：比较方法研究的前提条件： 两种试剂之间有线性关系两种试剂之间有线性关系两种试剂之间有线性关系两种试剂之间有线性关系 已建立试剂的动态检测范围已建立试剂的动态检测范围已建立试剂的动态检测范围已建立试剂的动态检测范围 适当的转换使数据正态化（如适用）适当的转换使数据正态化（如适用）适当的转换使数据正态化（如适用）适当
3、的转换使数据正态化（如适用）n n分析目的分析目的分析目的分析目的 检测检测检测检测: : 恒定偏倚（恒定偏倚（恒恒定定偏倚偏倚（系统（系统误差误差），及及及及 比例偏倚（随机误差）比例偏倚（随机误差）比比例偏倚例偏倚（随机误差随机误差）PDF 文件使用 “FinePrint pdfFactory Pro“ 试用版本创建 4 44恒恒定定偏偏性（系统性（系统误差误差） 两种方法的两种方法的差别是恒差别是恒定的定的Method XMethod Y2345678345678Method Y vs. Method XAverageDifference345678- 2- 1012Difference
4、 vs. AveragePDF 文件使用 “FinePrint pdfFactory Pro“ 试用版本创建 5 55比比例偏倚例偏倚（随机误差随机误差） 两种方法的两种方法的差别成差别成线性关系线性关系Method X)Method Y34567345678Method Y vs. Method XAverageDifference345678- 0.50.00.51.0Difference vs. AveragePDF 文件使用 “FinePrint pdfFactory Pro“ 试用版本创建 6 6评价定量指标一致性评价定量指标一致性常常用方法用方法n配对配对t检验检验n简单简单相关分
5、析相关分析n其他其他系数（系数（和谐和谐系数系数、金、金标准相关系数标准相关系数、 组内组内相关系数）相关系数）nBlandAltman方法（方法（B-A法）法）nATE / LER区域区域（FDA方法）方法）PDF 文件使用 “FinePrint pdfFactory Pro“ 试用版本创建 7 7回归回归方法方法n n普通最小二乘回归普通最小二乘回归普通最小二乘回归普通最小二乘回归n nPassingPassing- -BablokBablok回归回归回归回归n n戴明（戴明（戴戴明（明（DemingDeming）回归）回归）回归回归PDF 文件使用 “FinePrint pdfFacto
6、ry Pro“ 试用版本创建 8 88配对配对t检验检验 对对系统系统误差误差（恒恒定定偏倚偏倚）很敏感很敏感Method XMethod Y2345678345678Method Y vs. Method XAverageDifference345678- 2- 1012Difference vs. AveragePDF 文件使用 “FinePrint pdfFactory Pro“ 试用版本创建 9 99配对配对t检验检验 对随机误差对随机误差（比（比例偏倚例偏倚）不）不敏感敏感Method X)Method Y34567345678Method Y vs. Method XAverage
7、Difference345678- 0.50.00.51.0Difference vs. AveragePDF 文件使用 “FinePrint pdfFactory Pro“ 试用版本创建 1010配对配对t检验检验n由由t检验检验原假设决原假设决定（定（总总体体均均数与数与0比）比）n仅反映整仅反映整体体平均误差，而忽略了个平均误差，而忽略了个体的体的 测量测量差异差异n样本量样本量足够大时可足够大时可检验检验出无意义出无意义的的差异差异PDF 文件使用 “FinePrint pdfFactory Pro“ 试用版本创建 1111配对配对t检验（检验（续续）n不不能通过能通过 p0.05 下
8、下“一致性一致性”结论结论 - 确确实无差异实无差异 - 样本量不样本量不够，没够，没有有足够足够的的把握度把握度检测检测 出差异出差异PDF 文件使用 “FinePrint pdfFactory Pro“ 试用版本创建 1212简单简单相关系数相关系数或或R2nPearson相关相关 两两变变量量符合双变符合双变量正态分量正态分布布的的假设假设nSpearman秩秩相关相关 两两变变量不量不符合双变符合双变量正态分量正态分布布的的假设假设nKendall等级等级相关相关 双变双变量量均为等级资料均为等级资料(有有序属序属性性变变量量)PDF 文件使用 “FinePrint pdfFactor
9、y Pro“ 试用版本创建 1313简单简单相关系数相关系数或或R2n仅反映仅反映两两变变量线性关系的量线性关系的密切程度，而密切程度，而 非非一致性（不一致性（不能能检测检测出恒出恒定的定的或成或成比比例例 的的偏倚偏倚）n斜率斜率等等于于1、截距截距等等于于0时时才才为为一致一致n样本量样本量少会导少会导致致低估低估相关系数相关系数n对对相关系数的检验相关系数的检验即即使使p 0.7？过过于武于武断断n样本量样本量少会导少会导致致 ICC 被低估被低估n无无法法通过对通过对 ICC 的检验的检验下结论下结论PDF 文件使用 “FinePrint pdfFactory Pro“ 试用版本创建
10、 1919BlandAltman图解图解分析方法分析方法 (Bland and Altman, 1986)(Bland and Altman, 1986)n定量分析与定性分析的定量分析与定性分析的结合结合n同同时时控制控制系统系统误差和随机误差误差和随机误差n方法方法 （1）对对每每一一对对测量测量值画图值画图（2）测量间差值：测量间差值：测量间测量间差差值值：D = X D = X - - Y Y，vsvs测量间均值：测量间均值：测量间测量间均均值值：A = (X+Y)/2A = (X+Y)/2PDF 文件使用 “FinePrint pdfFactory Pro“ 试用版本创建 2020 2
11、0BlandBland- -Altman Altman 图解分析图解分析图解图解分析分析 (Bland and Altman, 1986)(Bland and Altman, 1986)n n方法（续）方法（续）方法（方法（续续）（3 3）视觉上观察，是否在图形上有趋势）视觉上观察，是否在图形上有趋势）视觉上观察视觉上观察，是，是否否在在图形上图形上有有趋势趋势（比例偏倚）（比例偏倚）（比（比例偏倚例偏倚）（4 4）用均值，标准差，）用均值，标准差，）用）用均均值值，标准标准差，差，95%95%置信区间来评置信区间来评置信置信区区间间来来评评价两个试剂间的恒定偏倚价两个试剂间的恒定偏倚价两价两
12、个个试剂间的试剂间的恒恒定定偏倚偏倚（5 5） 95%95%的点落在：均值的点落在：均值的的点落点落在：在：均均值值 2SD2SDPDF 文件使用 “FinePrint pdfFactory Pro“ 试用版本创建 2121 21BlandBland- -Altman Altman 图解分析图解分析图解图解分析分析 (Bland and Altman, 1986)(Bland and Altman, 1986)n方法（方法（续续）效效正正: 作作D（因因变变量）与量）与A（自自变变量）量） 的的回归回归模型模型, 检验检验斜率斜率是是否否等等于于0(Hawkins, 2002)nMedcalc
13、软软件件PDF 文件使用 “FinePrint pdfFactory Pro“ 试用版本创建 2222Mean SDPDF 文件使用 “FinePrint pdfFactory Pro“ 试用版本创建 2323PDF 文件使用 “FinePrint pdfFactory Pro“ 试用版本创建 2424BlandAltman方法方法n n” ”均值均值均均值值 2SD2SD” ”必须被包含在临床认可必须被包含在临床认可必须被包含必须被包含在临床在临床认认可可 的界值之内的界值之内的的界值界值之之内内n n界值：有临床意义的一致性界限（由临界值：有临床意义的一致性界限（由临界值界值：有临床：有临
14、床意义意义的一致性的一致性界限界限（由由临临 床医生决定）床医生决定）床医床医生生决决定）定）PDF 文件使用 “FinePrint pdfFactory Pro“ 试用版本创建 2525PDF 文件使用 “FinePrint pdfFactory Pro“ 试用版本创建 2626例：例：例例：FDAFDA可豁免诊断器械一可豁免诊断器械一可可豁免豁免诊断诊断器械器械一一 致性评价方法致性评价方法致性评价方法致性评价方法PDF 文件使用 “FinePrint pdfFactory Pro“ 试用版本创建 2727FDA - Quantitative TestEstablishinglimits for Erroneous Results (LER) zonesAllowable Total Error ZonesPDF 文件使用 “FinePrin
