《噬菌体展示技术在透皮给药与新型纳米材料中的应用》由会员分享，可在线阅读，更多相关《噬菌体展示技术在透皮给药与新型纳米材料中的应用（105页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、摘要摘要噬菌体展示是一项成熟的筛选蛋白相互作用技术，我们利用这个技术进行了透皮多肽和纳米材料结合肽的筛选。有效的帮助亲水性大分子药物透皮是一项挑战。我们研究的合成短肽A C S S S P S K H C G ，是通过噬菌体展示技术筛选得到，可以有效的帮助蛋白药物穿透皮肤。将肽和胰岛素混合处理糖尿病大鼠的腹部皮肤，会提高胰岛素的系统水平，并且降低血糖水平，至少持续1 1 小时。当短肽和生长激素共同给药时，也能显著的透皮进入循环系统。透皮增强肽是具有序列特异性和剂量效应的，不直接作用于胰岛素，但可以帮助胰岛素进入皮肤6 0 0 u m 的深度。延时效应研究提示了短肽打开了皮肤上的瞬时通道使得大分
2、子药物可以透过皮肤到达循环系统。和T D 1 具有类似结构的降钙素也具有透皮效果，并能发挥其生物学功能。在低剂量降钙素时，T D 1 可以促进其透皮到达循环系统，从而发挥生物学功能。纳米材料的尺度效应在生物体内有着各种作用。对纳米C 6 0 材料进行修饰可以使得其具有更多的功能。纳米C 6 0 的结合肽的筛选，为进一步的功能修饰提供基础。关键字：噬菌体展示透皮糖尿病生长激素降钙素纳米C 6 0A B S l R A C TA B S T R A C TP h a g ed i s p l a yi sam a t u r et e c l l I l D l o g yf o rs c a l
3、 l n i n gp r o t e i l li n t e r a c t i o n W ba p p l yi t i 1 1 l o 觚d e m a le r l l l a l 【c e ra n dn 舡l o m a t e r i a lb i l l d i I 培E 伍c i e m 仃a n s d e m a ld r u gd e l i V e r yo fl 鹕eh y d r o 幽l i cd m g si sc h a l l e n 西n g H e r ew er 印o n 缸tm es h o r tS y n t h e t i cp e p
4、t i d e ，A C S S S P S K H C l 3 Ii d e n t i f i e db y 证V i v op h a g ed i s p l a y ，f - a c i l i t a t e de m c i e n t 仃a n s d e 肌a lp r o t e i nd m gd e l i V e r yt h I o u 曲i I 妇c ts k m C o a d m i n i s 仃a t i o no f 廿1 ep e p t i d e 觚di n s l l l i nt on l ea b d o m i n a ls k i no
5、fd i a b e t i cr a t sr e s u l t e di I le l e V a t e ds y s t e m i cl e V e l so fi n s u l i I la l l ds u p p r e s s e ds e m m9 1 u c o s el e V e l sf o ra tl e a s t1 lh S i g I l i f i c a n ts y s t e m i cb i o a v a i l a b i l i t ) ，o f h u m a l lg r o 叭hh o m o n ew 嬲a l s oa c l
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10、i nn a l l o C 6 0I I+ 中国科学技术大学学位论文相关声明本人声明所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行研究工作所取得的成果。除已特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含任何他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的贡献均己在论文中作了明确的说明。本人授权中国科学技术大学拥有学位论文的部分使用权，即：学校有权按有关规定向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅，可以将学位论文编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。保密的学位论文在解密后也遵守此规定。作者签名：邀2 0 0 9 年4 月15
11、 日侈岬第l 章绪论第1 章绪论1 1 透皮给药系统背景，发展及机理1 1 1 概述透皮治疗系统( t r a n s d e r m a lt h e r a p e u t i cs y s t e m s ，T T S ) 或称透皮给药系统( t r a n s d e 珈a ld e l i v e r ys y s t e m s ，T D S ) ，是指药物以一定的速率通过皮肤，经毛细血管吸收进入体循环而产生疗效的一类给药系统。它为不宜口服或注射的药物提供了一个全新用药的方式。在T D S 的研究中，对药物的理化性质有严格的要求，如适宜的分子量、溶解度和酸碱度等，而皮肤的结构和人体
12、的生理状态又使得许多药物难以通过皮肤扩散、穿透、渗透和吸收。药物在皮肤中的渗透速度存在着个体差异及身体不同部位之间的差异。人体不同部位的渗透速度由高到低依次为：耳后、阴囊、腹股沟、头皮、足背、前臂、足底。增加T D S 的有效给药面积和提高药物的透皮速率可以促进药物的透皮吸收：然而T D S 的给药面积有限，因此要求提高药物的透皮速率。如何克服皮肤的屏障作用，促进药物在一定时间内透皮渗透达到治疗量，是T D S 研究的关键。经皮给药与其他给药方式相比有其独特优点：经皮给药可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的降解，药物的吸收不受胃肠道因素影响，减少用药的个体差异；一次给药可以长时间使药物以恒定速
13、率进入体内，减少给药次数，延长给药间隔；可按需要的速率将药物输入体内，维持恒定的有效血药浓度，避免了口服给药等引起的血药浓度峰谷现象，降低了毒副反应；使用方便，可随时中断给药，减少耐药性。这些优点使经皮给药制剂成为临床上一些疾病治疗的首选，随着新方法、新技术的涌现会为经皮给药制剂的研究带来发展，而经皮给药制剂也必将以其独特的优势具有更广阔的研究和应用前景心。早在1 9 8 1 年，被批准的用于缓解反胃呕吐病症的，东莨菪碱经皮吸收贴剂上市以来，已经有超过3 5 种透皮制剂产品，包含至少1 3 种已经批准的药物分子1 。根据J a i nP h a r m a B i o t e c h 的报告，
14、透皮释放的全球市场，在2 0 0 5 年就已经达到了1 2 7 亿美元，预期到2 0 1 5 年会达到3 1 5 亿美元。透皮给药产品市场近年来增长迅速，具有广阔的远景。但是，目前市场上销售的经皮给药产品有一定的局限性，如都是被动扩散型产品，主要为黏附性贴剂等。因此，新型经皮给药产品的研发受到广泛关注。第1 章绪论12 潜在的透皮机制及影响因素透皮给药方式具有其独特的优势，由于机理并不是很清楚其应用还是很局限的。根据皮肤致密的生理结构，寻找潜在的透皮机制，并针对存在的影响因素进行药物修饰、皮肤结构可逆性调节，从而更广泛的应用到各种药物。11 21 皮肤结构。皮肤是人体最大的器官，总重量占体重的
15、5 1 5 ，总面积为1 5 2 平方米，厚度因人或因部位而异，为O5 4 毫米。皮肤覆盖全身，它使体内各种组织和器官免受物理性、机械性、化学性和病原微生物性的侵袭。皮肤具有两个方面的屏障作用：一方面防止体内水分，电解质和其他物质的丢失：另一方面阻止外界有害物质的侵入。保持着人体内环境的稳定上，在生理上起着重要的保护功能，同时皮肤也参与人体的代谢过程。皮肤由表皮、真皮和皮下组织构成，并含有附属器官( 汗腺、皮脂腺、指甲、趾甲) 以及血管、淋巴管、神经和肌肉等( 图1 1 ) 。表皮是皮肤最外面的一层，平均厚度为O2 毫米，最外层是角质层，由数层角化细胞组成，含有角蛋白抵抗摩擦，防止体液外渗和化
16、学物质内侵。真皮层由纤维、基质和细胞构成，可降低脂溶性物质的渗透能力。皮下组织的厚薄依年龄、性别、部位及营养状态而异。有防止散热、储备能量和抵御外来机械性冲击的功能。皮肤还具有重要的附属器官，汗腺位于皮下组织的真皮网状层。汗腺可以分泌汗液，调节体温。皮腊腺位于真皮内，靠近毛囊。分泌皮脂，润滑皮肤和毛发，防止皮肤干燥。毛发分长毛，短毛和毫毛三图1 _ 1 皮肤生理结构第1 章绪论种。毛发在皮肤表面以上的部分称为毛干，在毛囊内部分称为毛根，毛根下段膨大的部分称为毛球，突入毛球底部的部分称为毛乳头。毛乳头含丰富的血管和神经，以维持毛发的营养和生成。表皮无血管，动脉进入皮下组织后分支，上行至皮下组织与真皮交界处形成深部血管网，给毛乳头、汗腺、神经和肌肉供给营养。1 1 2 2 药物透皮假说经皮给药是药物通过皮肤给药的一种新的给药方式，药物应用于皮肤上后，以恒定速度( 或接近恒定速度) 穿过皮肤，由毛细血管吸收进入体循环，产生全身或局部治疗作用。长期争论的热点，药物主要是通过角质层还是经由皮肤上的毛孔或腺体渗透，这
