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1、外周血辅助性T 细胞亚群与结核病严重性的关系中山大学硕士学位论文外周血辅助性T 细胞亚群与结核病严重性的关系硕士研究生：导师：专业：李德宪张天托教授内科学中文摘要一、目的结核病是当前世界上成年人传染病中的主要杀手，是威胁人类健康的重要疾病之一。据世界卫生组织2 0 0 6 年发布的结核病流行情况，全世界现有结核病人约1 4 0 0 多万，每年新发现结核病例约9 0 0 多万人，每年约有1 7 0 万人死于结核病。随着人类免疫缺陷病毒( h u m a ni m m u n o d e f i c i e n c yv i r u s ，H I V ) 感染和艾滋病( a c q u i r e
2、 di m m u n o d e f i c i e n c ys y n d r o m e ，A I D S ) 的世界性流行和耐药结核病，尤其是耐多药结核病( m u l t i d r u gr e s i s t a n tt u b e r c u l o s i s ，M D R T B ) 的增加，结核病的控制将受到严重的威胁。结核病是由结核分枝杆菌( M y c o b a c t e r i u mt u b e r c u l o s i s ，M T B ) 感染引起的一个全身性疾病，可侵犯全身各脏器，肺结核是其最主要类型。宿主受结核分枝杆菌感染后近期内发病乃至以后发
3、病者1 0 左右，发病者中近半数在感染后半年至两年内发病，其余则在机体抵抗力低下时发病，而9 0 结核分枝杆菌感染者可保持终生不发病。发病者临床表现差异极大，轻微者仅肺上叶少许病变，不药而愈，稍重者可出现干酪样坏死、空洞形成，严重者可出现肺内广泛播散，甚至波及全身多个脏器，引起多脏器功能衰竭而亡。当结核分枝杆菌经呼吸道被吸入抵达近胸膜的远端呼吸性细支气管或肺泡内起，能否引起宿主感染、感染后发病与否，及发病的严重程度等，整个发生、发展过程和转归不仅与感染的细菌量及其毒力等因素有关，且取决于机体免疫功能。目前认为机体的抗结核免疫反应主要是通过T 淋巴细胞介导的巨噬细胞的细胞免疫反应。其中C D 4
4、 + T 淋巴细胞在结核病防御方面起着主导作用，C D 4 + T外周血辅助性T 细胞亚群与结核病严重性的关系中山大学硕士学位论文细胞按细胞因子产牛的模式和生物功能，有两种极不相同的亚群，分别称为T h l 细胞和T h 2 细胞。T h l 细胞及其产生的细胞因子具有免疫保护作用，而T h 2 细胞及其产生的细胞因子具有免疫病理作用。由此，以灭菌为核心的保护性免疫反应与以组织坏死为特征的免疫病理性反应构成了结核免疫学实质。有关T h l T h 2 的平衡与结核病的关系，目前尚存争议。有研究认为以T h l 型反应为主，有的认为以T h 2 型反应为主，有的又认为T h l 型和T h 2
5、型反应并存，又有的认为T h l 型反应低下，也有的认为T h 2 型反应增加。而且，以外周血为研究对象与以局部病灶为研究对象的研究结果也不一致。另外，起病的不同时期，不同严重程度的患者表现也不一致。还有目前有关T h l T h 2 的平衡的研究方法也存在差异，有根据T h l 和T h 2 细胞产生的细胞因子和牛物效应来确定的，也有直接对T h l T h 2 细胞计数的。由于血液可能更能反映机体总体免疫状况，而对T h 细胞的直接计数能更直接、更准确地反映T h 细胞亚群的变化，所以为更明确结核病T h l f r h 2 细胞的免疫应答失调与临床病变严重程度、疾病转归、预后的关系，我们
6、采用细胞内细胞因子测定法，以胞内I N F - y 的表达代表T h l 细胞，I L 4 的表达代表T h 2 细胞进行分型，通过流式细胞技术对不同严重程度的结核病患者及治疗前后不同时期的外周血液进行T h 细胞计数，目的探讨：1 外周血的T h l 和T h 2 细胞与结核病变严重程度的关系。2 抗结核治疗前后外周血的T h l 和T h 2 细胞的变化。3 外周血的T h l 和T h 2 细胞及其变化与疗效的关系。二、材料与方法( 一) 研究对象1 肺结核患者组：共6 2 例，其中男4 8 例，女1 4 例，年龄1 6 8 8 岁，平均5 0 2 4 4 - 2 0 4 5 岁。所有患
7、者均符合肺结核诊断和治疗指南的诊断标准，均具有细菌学或病理学阳性依据。本组肺结核患者无合并糖尿病、艾滋病、甲状腺功能亢进及其他自身免疫性疾病，治疗前未使用免疫调节剂。治疗前根据影像学肺部病灶累及程度，单侧局限1 3 例，双侧局限7 例，单侧多叶4 例，双侧多叶3 8例( 以肺部病灶累及范围少于或等于2 个肺野为局限病变，多于2 个肺野为多叶I I外周血辅助性T 细胞亚群与结核病严重性的关系中山大学硕士学位论文病变) 。治疗后2 4 例病灶明显吸收转组，3 8 例病灶吸收不明显( 以治疗前后病灶范围比较，治疗后病灶吸收或缩小大于或等于5 0 以上为明显吸收，缩小不足5 0 为吸收不明显，病灶范围
8、较前扩大为恶化) 。2 健康对照组：共3 0 例，其中男1 9 例、女1 l 例，年龄1 6 5 0 岁，平均3 4 1 0 - a ：8 1 1岁。为影像学正常及近期无接触结核病史的正常体检者，P P D 皮试为阴性或一般阳性，血清抗结核抗体阴性。( 二) 研究方法1 患者入院一周内进行一下检查：( 1 ) 痰涂片找抗酸杆菌及痰结核菌培养。( 2 ) 采集外周血查血常规、血沉( E S R ) 、C 一反应蛋白( C R P ) 、C D 4 + 细胞及T h 细胞亚群检测。( 3 ) 胸部X 线照片( 或) 胸部C T 检查。2 患者入院明确诊断后，接受规则抗结核治疗( 应用异烟肼、利福平
9、、吡嗪酰胺和乙胺丁醇或链霉素四药联合治疗) ，治疗过程不使用免疫调节剂，抗结核治疗2 月后复查：( 1 ) 痰涂片找抗酸杆菌及痰结核菌培养。( 2 ) 采集外周血查血常规、血沉( E S R ) 、C 一反应蛋白( C R P ) 、C D 4 + 细胞及T h 细胞亚群检测。( 3 ) 胸部X 一线照片( 或) 胸部C T 检查。3 C D 4 + 细胞及T h 细胞亚群检测：采用细胞内细胞因子测定法，以胞内I N F 吖的表达代表T h l 细胞，I L 一4 的表达代表T h 2 细胞进行分型，通过流式细胞技术测定。三、结果1 治疗前肺结核组的淋巴细胞计数( 1 3 7 + 0 5 1
10、x 1 0 9 L ) 、C D 4 + 细胞计数( 4 3 9 2 1 + 2 1 0 5 6 个肛1 ) 、T h l 细胞计数( 4 1 9 6 + 3 1 1 2 个p 1 ) 和T h 2 细胞计数( 1 5 4 5 4 - 1 2 1 0 个I x l ) 均明显低于健康对照组分别对应的1 9 2 4 - 0 5 7 x 1 0 9 m 、7 4 8 4 7 4 - 2 6 1 8 5 个p l 、1 0 8 0 4 + 4 7 2 6 个“l 和3 0 4 3 + 1 7 5 4 个p l ，两组差异有显著统计学意义( P 0 0 5 ，t 检验) ，分别为8 1 3 + 3 1
11、 7 x 1 0 9 L 对8 2 9 - J = 3 1 6 x 1 0 札、1 4 5 = L - 0 5 3 x 1 0 9 L 对1 3 1 4 - 0 4 7 x 1 0 9 L 、4 8 0 7 5 + 2 2 8 4 9 个“l 对4 1 2 9 7 + 1 9 7 0 0 个肛l 、4 5 2 3 + 3 4 6 2 个m 对3 9 9 0 - J = 2 9 0 0 个p l 、1 6 1 7 + 9 2 8 个m 对1 4 9 9 - J = 1 3 6 9 个仙、1 1 6 2 1 - 4 - 2 4 1 7g L 对1 1 5 8 7 + 2 4 9 0e , m 、4
12、 0 8 8 + 4 6 6 9m g L 对7 0 5 0 - J = 7 5 3 8m g I ，和6 6 1 4 4 - 5 0 0 0m m h 对7 1 8 9 j = 4 0 0 6m m h ；但两组的淋巴细胞计数、C D 4 + 细胞计数、T h l 和T h 2 细胞计数均较健康组低( 分别对应为1 9 2 = k 0 5 7 x 1 0 9 L 、7 4 8 4 7 + 2 6 1 8 5 个斗l 、1 0 8 0 4 + 4 7 2 6 个“l 和3 0 4 3 + 1 7 5 4 个9 1 ) ，组间差异有显著性统计学意义( P 0 0 5 ，t 检验) ；病灶吸收不明
13、显组的淋巴细胞计数( 1 4 2 - - k 0 5 5 x 1 0 9 L ) 、C D 4 + 细胞计数( 4 4 7 5 5 + 2 0 4 6 0 个仙1 ) 和T h l细胞计数( 6 6 7 9 4 - 5 5 0 0 个p 1 ) 仍低于健康水平( 分别对应为1 9 2 A = 0 5 7 x1 0 9 L 、7 4 8 4 7 + 2 6 1 8 5 个叫、1 0 8 0 4 + 4 7 2 6 个叫) ，与健康组比较有显著性统计学意义( PO 0 5 ，TT e s t ) W h e r e a s ，t h el e v e l so fl y m p h o c y t
14、 ec o u n t ,C D 4 十c e l lc o u n t ，T hlc e l lc o u n ta n dT h 2c e l lc o u n ti nt h et w og r o u p sw e r es i g n i f i c a n t l yl o w e rt h a nt h o s e ( 1 9 2 - - 1 ：0 5 7 x 1 0 9 L , 7 4 8 4 7 士2 6 1 8 5 “1 ，1 0 8 0 4 士4 7 2 6 p IT X外周血辅助性T 细胞诬群与结核病严重性的关系中山大学硕士学位论文a n d3 0 4 3 + 17 5
15、 4 p lr e s p e c t i v e l y ) i nt h ec o n t r o lg r o u p ( 尸 O 0 5 ，TT e s t ) W h e r e a s ，t h el e v e l so fl y m p h o c y t ec o u n t ( 1 4 2 + 0 5 5 x1 0 9 I _ , ) ，C D 4 + c e l lc o u n t( 4 4 7 5 5 + 2 0 4 6 0 9 1 ) a n dT h lc e l lc o u n t ( 6 6 7 9 + 5 5 0 0 l x l ) i nt h es t
16、 a b l eg r o u pw e r es t i l ls i g n i f i c a n t l yl o w e rt h a nt h o s e ( 1 9 2 + 0 5 7 x1C L ，7 4 8 4 7 + 2 61 8 5 g l ，10 8 0 4 + 4 7 2 6 ! x lr e s p e c t i v e l y ) i nt h ec o n t r o lg r o u p 俨 0 0 5 ，t 检验) ，但淋巴细胞计数、C D 4 + 细胞计数、T h l 和、T h 2 细胞计数均较健康组低，组间差异有显著性统计学意义( 尸 O 0 5 ，t检验) ；病灶吸收不明显组的淋巴细胞计数、C D 4 + 细胞计数和T
