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1、 中国最大的管理资源中心(大量免费资源共享)第 1 页 共 86 页1.1.抗真菌新药抗真菌新药-硫色（满）缩氨基硫脲类化合物（化学药品注册分类硫色（满）缩氨基硫脲类化合物（化学药品注册分类 1 1）适应症适应症抗真菌抗真菌项目简介项目简介目前，世界范围内的抗真菌药物的研发仍以唑类抗真菌药物为主，该类药物的目前，世界范围内的抗真菌药物的研发仍以唑类抗真菌药物为主，该类药物的作用机制是通过抑制麦角甾醇的合成来抑制真菌细胞壁的合成，从而达到抑制真菌作用机制是通过抑制麦角甾醇的合成来抑制真菌细胞壁的合成，从而达到抑制真菌的目的。但是，严重的毒副作用和对深部真菌感染疗效较差是目前临床上应用的抗的目的。
2、但是，严重的毒副作用和对深部真菌感染疗效较差是目前临床上应用的抗真菌药物共同的缺陷。真菌药物共同的缺陷。最新的研究成果表明：真菌的半胱氨酸蛋白酶对其在人体内的复制和变异过程最新的研究成果表明：真菌的半胱氨酸蛋白酶对其在人体内的复制和变异过程起重要作用，抑制该酶的活性可有效地抑制真菌的繁殖，从而达到治疗真菌病的目起重要作用，抑制该酶的活性可有效地抑制真菌的繁殖，从而达到治疗真菌病的目的。本项目以半胱氨酸蛋白酶为抗真菌药物新的作用靶点。拟通过对半胱氨酸蛋白的。本项目以半胱氨酸蛋白酶为抗真菌药物新的作用靶点。拟通过对半胱氨酸蛋白酶抑制剂的研究，开发出具有新型作用机制和自主知识产权的抗真菌药物。酶抑制
3、剂的研究，开发出具有新型作用机制和自主知识产权的抗真菌药物。项目负责人在美国学习期间主要从事计算机辅助条件下的半胱氨酸蛋白酶小分项目负责人在美国学习期间主要从事计算机辅助条件下的半胱氨酸蛋白酶小分子抑制剂的设计及合成工作，发现多个对各种半胱氨酸蛋白酶有较强抑制活性的结子抑制剂的设计及合成工作，发现多个对各种半胱氨酸蛋白酶有较强抑制活性的结构，其中脂构，其中脂- -芳酮芳酮( (醛醛) )缩氨基硫脲类化合物的活性最高。缩氨基硫脲类化合物的活性最高。因此本项目将前期研究工作中发现的具有较好抗真菌活性的硫色满酮结构与半因此本项目将前期研究工作中发现的具有较好抗真菌活性的硫色满酮结构与半胱氨酸蛋白酶小
4、分子抑制剂脂胱氨酸蛋白酶小分子抑制剂脂- -芳酮芳酮( (醛醛) )缩氨基硫脲的结构拼合起来，得到硫色满酮缩氨基硫脲的结构拼合起来，得到硫色满酮缩氨基硫脲类化合物化合物，以期发现活性更高、具有新型作用机制的抗菌药物。缩氨基硫脲类化合物化合物，以期发现活性更高、具有新型作用机制的抗菌药物。 项目已完成的工作内容项目已完成的工作内容（1 1）硫色（满）酮缩氨基硫脲类化合物的合成路线已打通，合成工艺已初步得到完）硫色（满）酮缩氨基硫脲类化合物的合成路线已打通，合成工艺已初步得到完善。善。（2 2）已设计并合成了）已设计并合成了 3030 余个硫色（满）酮缩氨基硫脲类化合物，确证了它们的化余个硫色（满
5、）酮缩氨基硫脲类化合物，确证了它们的化学结构。学结构。（3 3）已完成了）已完成了 1515 个化合物的体外抗真菌活性的测定，初步发现其中的个化合物的体外抗真菌活性的测定，初步发现其中的 2 2 个化合物个化合物活性较好，与对照药酮康唑相当。活性较好，与对照药酮康唑相当。下一步工作计划下一步工作计划i.i.继续新化合物的设计与合成，增加化合物的数量。力求发现抗真菌活性更高的新继续新化合物的设计与合成，增加化合物的数量。力求发现抗真菌活性更高的新化合物。化合物。ii.ii.继续进行化合物的体外抗真菌活性测试，根据测试结果对化合物的构效关系做初继续进行化合物的体外抗真菌活性测试，根据测试结果对化合
6、物的构效关系做初步研究。步研究。iii.iii.申请化合物的结构与抗真菌活性方面的发明专利。申请化合物的结构与抗真菌活性方面的发明专利。iv.iv.继续化合物的合成工艺研究，以降低化合物的制备成本。继续化合物的合成工艺研究，以降低化合物的制备成本。v.v.对体外抗真菌活性较高的化合物进行急性毒性、对体外抗真菌活性较高的化合物进行急性毒性、AmesAmes 实验，为进一步开发性研究实验，为进一步开发性研究创造条件。创造条件。vi.vi.寻求合作伙伴和进一步的资金支持，对部分化合物进行开发性研究。寻求合作伙伴和进一步的资金支持，对部分化合物进行开发性研究。中国最大的管理资源中心(大量免费资源共享)
7、第 2 页 共 86 页本项目的特色与创新之处本项目的特色与创新之处本项目所要设计、合成的目标化合物结构目前还没有文献报道，以半胱氨酸蛋本项目所要设计、合成的目标化合物结构目前还没有文献报道，以半胱氨酸蛋白酶作为抗真菌药物的作用靶点，通过对其抑制剂的设计来寻找新的抗真菌药物也白酶作为抗真菌药物的作用靶点，通过对其抑制剂的设计来寻找新的抗真菌药物也属抗真菌药物研究的全新领域。因此，本项目的研究必将对我国研发具有自主知识属抗真菌药物研究的全新领域。因此，本项目的研究必将对我国研发具有自主知识产权的抗真菌药物起到推动作用。产权的抗真菌药物起到推动作用。研究中的部分化合物可与国外相关单位合作，对其在其
8、它方面的生物活性（如研究中的部分化合物可与国外相关单位合作，对其在其它方面的生物活性（如抗菌、抗寄生虫等）进行研究，从而拓宽化合物研究领域，发现具有其它生物活性抗菌、抗寄生虫等）进行研究，从而拓宽化合物研究领域，发现具有其它生物活性的新化合物。的新化合物。项目研究中应用的该类化合物的合成方法，合成工艺亦将对该类和相关化合物项目研究中应用的该类化合物的合成方法，合成工艺亦将对该类和相关化合物的合成有指导和推动作用。的合成有指导和推动作用。转让方式转让方式联合进行该项目的开发性研究（可采用阶段式投入，滚动开发）联合进行该项目的开发性研究（可采用阶段式投入，滚动开发） 。2.2.青蒿酮缩氨基硫脲及青
9、蒿酮腙类化合物（化学药品注册分类青蒿酮缩氨基硫脲及青蒿酮腙类化合物（化学药品注册分类 1 1）适应症适应症抗疟疾抗疟疾项目简介项目简介青蒿素及其衍生物的抗疟作用已得到世界公认，如二氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿青蒿素及其衍生物的抗疟作用已得到世界公认，如二氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯等已在临床上得到广泛应用。然而青蒿素衍生物的结构相对复杂、其结构不稳琥酯等已在临床上得到广泛应用。然而青蒿素衍生物的结构相对复杂、其结构不稳定，使得反应条件苛刻、合成成本较高，不利于其推广。青蒿酮是青蒿挥发油中的定，使得反应条件苛刻、合成成本较高，不利于其推广。青蒿酮是青蒿挥发油中的主要成分主要成分, ,青蒿酮结构相对较简单
10、，人工合成法较易获得。具有关资料报道青蒿酮结构相对较简单，人工合成法较易获得。具有关资料报道, ,青蒿酮青蒿酮的药效比此前的抗疟药高的药效比此前的抗疟药高 20203030 倍，并有很好的耐药性，且该药起效快。倍，并有很好的耐药性，且该药起效快。有关病理学研究结果表明，半胱氨酸蛋白酶抑制剂能够特异性地作用于疟原虫有关病理学研究结果表明，半胱氨酸蛋白酶抑制剂能够特异性地作用于疟原虫生命周期中的血红细胞降解的第一步，使疟原虫因缺少食物氨基酸而死亡。显然半生命周期中的血红细胞降解的第一步，使疟原虫因缺少食物氨基酸而死亡。显然半胱氨酸蛋白酶抑制剂作用机理与氯喹等传统的抗疟药不同，因此选择半胱氨酸蛋白胱
11、氨酸蛋白酶抑制剂作用机理与氯喹等传统的抗疟药不同，因此选择半胱氨酸蛋白酶作为抗疟药研究的靶点，有望克服抗疟药的耐药性问题。酶作为抗疟药研究的靶点，有望克服抗疟药的耐药性问题。本项目研究拟将现有的半胱氨酸蛋白酶小分子抑制剂的有效结构与青蒿酮的结本项目研究拟将现有的半胱氨酸蛋白酶小分子抑制剂的有效结构与青蒿酮的结构拼合起来，即以青蒿酮缩氨基硫脲及青蒿酮腙为先导结构，采用计算机辅助药物构拼合起来，即以青蒿酮缩氨基硫脲及青蒿酮腙为先导结构，采用计算机辅助药物设计与药物化学相关知识相结合的方法，通过对其构效关系、抗疟活性的研究发现设计与药物化学相关知识相结合的方法，通过对其构效关系、抗疟活性的研究发现抗
12、疟活性更好的化合物，为研发具有新的作用机制和自主知识产权的一类抗疟药提抗疟活性更好的化合物，为研发具有新的作用机制和自主知识产权的一类抗疟药提供研究基础。供研究基础。项目预期目标项目预期目标1.1.项目的研究工作可为寻找具有新的作用机制的抗疟药物开辟新的研究领域。项目的研究工作可为寻找具有新的作用机制的抗疟药物开辟新的研究领域。2.2.化合物的结构及其抗疟活性可申请发明专利，并可申请国家新药基金的进一步资化合物的结构及其抗疟活性可申请发明专利，并可申请国家新药基金的进一步资助，并为进一步开发成具有自主知识产权的抗疟一类新药提供科学依据。助，并为进一步开发成具有自主知识产权的抗疟一类新药提供科学
13、依据。中国最大的管理资源中心(大量免费资源共享)第 3 页 共 86 页3.3.目标化合物的化学结构及其抗疟活性可申请发明专利并有望进一步开发成具有自目标化合物的化学结构及其抗疟活性可申请发明专利并有望进一步开发成具有自主知识产权的抗疟新药。主知识产权的抗疟新药。4.4.项目研究中应用的该类化合物的合成方法，合成工艺亦将对该类和相关化合物的项目研究中应用的该类化合物的合成方法，合成工艺亦将对该类和相关化合物的合成有指导和推动作用。合成有指导和推动作用。5.5.研究中的部分化合物可与国外相关单位合作，共同研究它们对其它其他半胱氨酸研究中的部分化合物可与国外相关单位合作，共同研究它们对其它其他半胱
14、氨酸蛋白酶的抑制活性，从而拓宽化合物研究领域，发现具有其它生物活性的新化合物。蛋白酶的抑制活性，从而拓宽化合物研究领域，发现具有其它生物活性的新化合物。6.6.项目研究中应用的该类化合物的合成方法，合成工艺亦将对该类和相关化合物的项目研究中应用的该类化合物的合成方法，合成工艺亦将对该类和相关化合物的合成有指导和推动作用。合成有指导和推动作用。转让方式转让方式联合进行该项目的开发性研究（可采用阶段式投入，滚动开发）联合进行该项目的开发性研究（可采用阶段式投入，滚动开发） 。3.Mozavaptan3.Mozavaptan（化学药品注册分类（化学药品注册分类 1 1） 适应症适应症用于用于充血性或
15、慢性心力衰竭充血性或慢性心力衰竭。项目简介项目简介MozavaptanMozavaptan 为新型为新型 V2V2 受体拮抗剂，具有尿水排泄作用，能够提高血受体拮抗剂，具有尿水排泄作用，能够提高血 Na+Na+浓度，浓度，产生有益的血液动力学变化，口服方便，没有药物快速减敏、高钠血症及明显的副产生有益的血液动力学变化，口服方便，没有药物快速减敏、高钠血症及明显的副作用。治疗作用。治疗 CHFCHF 低钠血症是安全、有效的。前期研究已经显示低钠血症是安全、有效的。前期研究已经显示 AVPAVP 受体拮抗剂为受体拮抗剂为CHFCHF 的治疗提供了一种新的有效方法。该药目前国外处于的治疗提供了一种新
16、的有效方法。该药目前国外处于 IIIIII 期临床研究刚刚结束。期临床研究刚刚结束。取得的主要成果：取得的主要成果：在综合有关文献的基础上设计并打通了两条合成在综合有关文献的基础上设计并打通了两条合成 MozavaptanMozavaptan 的工艺路线，通过对的工艺路线，通过对MozavaptanMozavaptan 的合成工艺研究，取得以下成果：的合成工艺研究，取得以下成果：（1 1） 优化了关键中间体优化了关键中间体 -N-(2-N-(2-甲氧基羰基苯基甲氧基羰基苯基)-N-(4-)-N-(4-甲基苯磺酰氨基甲基苯磺酰氨基) )丁酸乙丁酸乙酯的合成工艺，考察了反应配比以及温度对反应的影响，并且对后处理进行了优化，酯的合成工艺，考察了反应配比以及温度对反应的影响，并且对后处理进行了优化，确定了以乙醚、石油
