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1、移植物抗宿主反应在口腔的表现及其治疗摘要 骨髓移植（BMT）是许多白血病，淋巴瘤，骨髓功能低下综合症和免疫缺陷紊 乱症的一种有效治疗手段，也是许多实性恶性肿瘤的首选治疗手段之一。但是，移植物抗 宿主病（GVHD）仍然是骨髓移植的主要并发症。皮肤，粘膜，胃肠道与肝脏均可成为攻 击的靶器官。口腔表现诸如粘膜炎，溃疡，白斑，红斑，口干症，进行性唾液腺萎缩等等， 在移植物抗宿主病中均可见。其发生率与死亡率之高成为骨髓移植的最大障碍。越来越多 的临床医师和学者已经注意到这点并进行了许多方面的研究试图预防与治疗移植物抗宿主 病，但是该病的具体发病机制尚有待讨论。本文就移植物抗宿主病的发生，在口腔的临床 表
2、现，实验室检查及其治疗与预防进行综述。 关键词 骨髓移植 移植宿主反应 口腔表现 随着本世纪 60 年代人类白细胞抗原（HLA）系统的发现，使骨髓移植（Bone Marrow Transplant，BMT）技术在近 20 年来得以飞速发展。这一高科技疗法为一系列恶性、非恶 性疾病的患者提供了新的希望，包括：急慢性白血病、恶性实体瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、再 生性障碍性贫血以及先天性代谢异常与免疫缺陷病等等。然而，骨髓移植往往伴随严重的 并发症，尤其是移植物抗宿主反应（Graft-versus-host disease，GVHD） ，其发生率与死亡率 之高成为其最大的障碍。 移植物抗宿主反应（以下简称
3、 GVHD）是指在机体的免疫功能严重缺损时，植入的异 体组织器官又具有大量的免疫活性细胞（如骨髓、胸腺等）的情况下，宿主物理排斥植入 的组织器官，而植入的器官中的免疫活性细胞（主要是 T 细胞）可被宿主的组织相容性抗 原所活化，而产生对宿主组织细胞的免疫应答，导致宿主全身性的组织损伤。 一、GVHD 的发生（一） GVHD 发生的条件： 1、供者与受者之间存在组织配型差异 2、输入受者体内的移植物含具有免疫活性的淋巴细胞 3、移植物获得长期或?时性的植活1（二） 临床上 GVHD 的发生： 1、骨髓移植或外周造血干细胞移植后 2、富含淋巴细胞的实体器官移植后 3、输入未照射的血液制品后 GVH
4、D 主要发生在 BMT 或外周造血干细胞移植后，但实体器官移植如肝、肾、脾、小肠、心、肺或心-肺联合移植后亦均可发生 GVHD，从而破坏宿主器官的免疫系统，造 成炎症反应或宿主器官衰竭。而与输血相关的 GVHD（Transfusion-associated GVHD TA- GVHD）是输注含有过多免疫活性细胞的血液有形成分制品的一种罕见并发症，患者多处 于免疫抑制状态或患者与献血者拥有相同的 HLA 单体型，使献血者的 T 淋巴细胞在患者 多器官中定居并增殖而引起 GVHD，重度 GVHD 一旦发生，往往是致命的。 二、GVHD 的临床表现 临床上 GVHD 分为三种类型：超急性 GVHD、
5、急性 GVHD 与慢性 GVHD。超急性 GVHD 指骨髓移植后 10 天内发生的 GVHD，通常见于人类白细胞抗原配型不合或异基因 骨髓移植后未预防性应用免疫抑制剂的患者2。急性 GVHD 可于移植后几天或两个月内 发生，发病率可达 40%-70%，慢性 GVHD 的发病率为 20%-50%，常在移植后 100 天后发 生，慢性 GVHD 可由急性 GVHD 缓解发展而来，但大部分不经急性阶段而直接发生。移 植手术后 15%-40%的死亡与 GVHD 有关1。 （一）GVHD 在口腔的主要临床表现： 1、口腔溃疡与粘膜炎 口腔溃疡是接受 BMT 后的病人并发 GVHD 的常见表现3,4，可发
6、生于口腔内多个不 同部位，多发生于颊粘膜5且伴有剧烈的疼痛5,6，这类疼痛剧烈的粘膜炎大约有 75%的 接受 BMT 后的病人均可发生7。 2、白斑、红斑 口腔白斑、红斑在急慢性 GVHD 中均可出现9,10，周围粘膜可有苔藓样改变9，常 见于唇、颊、舌粘膜上5 3、涎腺萎缩、唾液减少、口腔干燥 主要唾液腺的功能障碍与严重口腔干燥是 GVHD 的主要表现之一10，病人可出现口 干、进行性地唾液腺萎缩、唾液减少，重者甚至导致干燥综合症（sioca syndrome，SS）的 发生4，9。 4、恶心、呕吐、厌食 BMT 后的持续性地恶心、呕吐、厌食，急性 GVHD 是其最主要原因，临床上许多病 例
7、均可验证，且已被镜下活检证明11。 5、牙齿状况的影响 Uderzo 等研究了 27 个白血病患儿（19 男，8 女）BMT 后的牙齿状况，发现 62.9%的 病人有牙面异常或发育不全。其中 55%的病人有牙面的异常，27 人中有 9 人（33%）有根发育不全，龋失补指数（DMFT）亦有负面影响12。（三） GVHD 在口腔的其他临床表现： 1、口腔结核 Toren 等曾报道了一位霍奇金病患者在接受了自体骨髓移植且接受 IL-2 与干扰素治疗 时，口腔出现一处坏死性病损，伴疼痛，且在颊部有瘘管出现。活检证实为坏死性炎性肉 芽组织并可发现耐酸杆菌，经抗结核治疗可痊愈，证明是结核，但其病生理机制尚
8、有待研 究13。 2、疣状黄瘤 疣状黄瘤是一种不明病原学的罕见病损。典型地单发且主要发生与口腔内。Mannes 等 曾有 BMT 后出现疣状黄瘤且同时具有鳞癌表现的病例的报道，与 BMT 引起的 GVHD 有 关14。 3、鳞癌 BMT 后的慢性 GVHD 可导致继发性恶性瘤的发生。Millen 等报道了一病例：一位因 范科尼贫血的女性患者接受 BMT 后 9 年发生了慢性 GVHD，进而出现了颊粘膜来源的鳞 癌（squamous cell carcinoma，SCC）15。 4、口腔脓性肉芽肿 口腔脓性肉芽肿的发生是不多见的，多发于慢性 GVHD 患者，已被视为慢性 GVHD 的病人的口腔瘤
9、样病变，患者多有腐蚀性的苔藓样病变，并在此基础上出现了巨大的脓性 肉芽肿，外科切除后可复发，症状同前，具体起源及发生机制不明16。 5、其它 其它诸如粘膜萎缩8，口周神经变性17等表现亦有报道。 三、GVHD 的实验室检查表现 GVHD 的病理变化主要是移植物中所含有的 CD4+辅助性 T 淋巴细胞（Th）识别宿主 所表达的异源性主要和次要组织相容性抗原而激活，进而分泌可溶性细胞因子促进宿主抗 原特异性细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）和迟发性超敏反应 T 淋巴细胞（TDTH）的活性， 从而产生针对宿主组织细胞的免疫应答，导致宿主全身性的组织损伤。 GVHD 病人的唾液腺组织在镜下主要表现为腺体
10、组织淋巴细胞大量浸润，并可见到腺 体组织实质性地破坏、纤维变性等表现，这些表现可解释 GVHD 的口腔干燥、唾液减少的 发生10。 Mannes 等报道了在发生疣状黄瘤的病人组织学检查可见有网状的、长嵴状隆起的棘层 增厚征象，亦可见有黄瘤细胞，主要处于且被限制于真皮乳头层中14。 四、GVHD 的治疗与预防 1、紫外线放疗 紫外线 A 放疗(PUVA theropy)已经被证明对 BMT 后发生的慢性 GVHD 的口腔病损有 疗效8，若与口服补骨脂素合用则效果更佳18。Flad 等也报道了紫外线 B 放疗亦是一种 治疗口腔慢性 GVHD 的较好的手段之一19。 2、体外光除去法 体外光除去法（
11、Extracorporeal photopheresis，ECP）在严重的急慢性 GVHD 的治疗中 均有良好的效果20，尤其与 8-甲氧沙林合用，可良好地控制口腔 GVHD 的病变，而且体 外光除去法停止后，无严重的感染出现，因此体外光除去法不失为一种安全、有效的辅助 疗法，尤其对那些常规激素、环孢菌素治疗无效的患者21。 3、麸酸胺 口服麸酸胺可以减轻口咽部粘膜炎的疼痛，且可减轻病情，缩短病程，但只对自体移 植的 BMT 病人有效，而对异种基因移植的 BMT 病人无效，具体机制可能与甲氨蝶呤的相 互影响有关6。 4、匹鲁卡品氢氯化物 Nagler 等通过一项唾液量的研究证明，对慢性 GVH
12、D 病人使用匹鲁卡品氢氯化物后， 可明显减轻口腔干燥这个严重的并发症，唾液的分泌量亦可上升22。 5、FK506 Przepiorka 等经研究发现 FK506(Tacrolimus)与小剂量甲氨蝶呤合用，可明显降低 BMT 尤其是异基因 BMT 后的急性 GVHD 的发生，从而起到预防的作用23。 6、MMF 与环孢菌素 A 合用 Mycophenolate mofetil（MMF）是一种嘌呤核苷酸综合体的抑制因子，可影响淋巴细 胞的增殖活力，Child 等研究表明 MMF 与环孢菌素（CSA）在预防异种基因骨髓移植后的 急性 GVHD 有协同作用，其二者联合用来预防急性 GVHD 的发生是可行且有效的9。 7、其它 McKonald 等报道口服二丙酸倍氯米松（BDP）减轻 GVHD 引起的呕吐、厌食25。 Flad 等报道 Thalidomide（反应停）治疗口周神经变性17。 综上所述，尽管各种防治手段的发展使 GVHD 的发生率不断下降，但系统性免疫抑制 所导致的移植失败、肿瘤复发等一系列严重反应，已引起人们的极大关注，GVHD 有待进 一步研究。 参考文献： 1、苏泽轩、于立新、黄洁夫. 骨髓移植,现代移植学：720-724 2、夏穗生. 移植物抗宿主病,临床移植学：494-496
