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1、调研报告1度他雄胺调研报告度他雄胺调研报告谢祚宜2013.6.24英文名：英文名： dutasteride化学名称：化学名称：17-N-2,5-双(三氟甲基)苯基氨基甲酰胺-4-氮杂-5-雄甾-1-烯-3-酮分子量：分子量：528.53 分子式：分子式：C27H30F6N2O2CAS number: 164656-23-9 外观：外观：白色或类白色结晶性粉末 结构式：结构式：NHOO NHCF3F3C简介简介度他雄胺(dutasteride)是第 2 代 5 还原酶抑制药,是目前第一种也是唯一一种同时抑制型和型 5 还原酶的药物,由葛兰素公司研究开发,2002 年 10 月 10 日由美国食品
2、与药品管理局(FDA)批准在美国上市,商品名 Avodart,在欧洲市场的商品名为 AvolveTM。是一种新型治疗良性前列腺增生的药物，因该药疗效确切，剂量小，副作用较低，因此受到患者的广泛好评。国内外研究现状国内外研究现状：国外的研究情况，BARR LABORATORIES INC ；BANNER PHARMACAPS ；ROXANE ；SANDOZ INC ；GLAXOSMITHKLINE（葛兰素史克公司）等公司有制剂的的生产。美国 FDA 批准了关于度他雄胺的 6 种处方药的上市批文。我国进口的制剂，名称为安福达（度他雄胺软胶囊） ，生产厂家为法国 Catalent France Be
3、inheim.S.A，此公司为葛兰素史克在法国的分公司。葛兰素史克公司是目前国外最大的生产度他雄胺原料药和制剂的生产厂家。目前进入我国市场的产品为度他雄胺软胶囊，主要治疗良性前列腺增生症(BPH)调研报告2的中、重度症状。用于中、重度症状的良性前列腺增生症患者，降低急性尿潴留（AUR）和手术的风险。2011 年 04 月 11 日，国家食品药品监督管理局（SFDA）批准葛兰素史克公司的度他雄胺软胶囊进入我国市场，商品名为“安福达”。行政保护期到 2016 年 04 月 10 日截止。目前度他雄胺制剂在我国没有生产，因为该药物尚处于专利保护期内。专利保护情况专利保护情况1、化合物相关专利化合物相
4、关专利1）CN1134155A（1994.09.16，葛兰素威尔康公司，2003.11.12 专利权未缴年费终止）保护了度他雄胺上位概念通式化合物。2）CN1131424A（1994.09.16，葛兰素威尔康公司，转让-有权）保护了度他雄胺化合物及其溶剂化物专利。实施例 1 中具体化合物为结晶获得，推定为度他雄胺晶型 F I。专利有效期至 2014.09.16。3）US5565467（1995.3.16，葛兰素威尔康公司，专利过期日为 2015 年 11月 20 日，主要保护度他雄胺化合物）4）US5598427（1993.10.10，葛兰素威尔康公司，专利过期日为 2013 年 9月 17
5、日，主要保护度他雄胺系列化合物，度他雄胺通式的化合物）2、晶型相关专利、晶型相关专利1）US2004077673A（2003.07.17，REDDYS LAB LTD DR 等）涉及度他雄胺的晶型 F II。未检索到其 CN 同族专利。2）WO2009083258A（2008.12.30，GADOR SA 等）涉及度他雄胺晶型 F III。未检索到其 CN 同族专利。3、制剂相关专利、制剂相关专利1）CN1263461A（1998.08.17，葛兰素集团有限公司，公布后视撤）涉及用于填充明胶胶囊的溶液。2）CN1263466A（1998.08.17，葛兰素集团有限公司，公布后视撤）涉及用于填充
6、明胶胶囊的溶液。3）CN102319228A（2011.08.12，福格森（武汉）生物科技有限公司，实审）涉及一种度他雄胺液体硬胶囊。4) 其他国内专利（略）调研报告34、适应症相关专利、适应症相关专利1）US5,846,976B（1996.08.22，Glaxo Wellcome Inc.，有权）保护了度他雄胺在治疗雄激素反应或调解相关疾病的方法。该专利为 FDA 数据库中提供的数据，同族数 15，未检索到其 CN 同族专利。2）WO2010124039A（2010.04.22，GLAXOSMITHKLINE LLC）涉及度他雄胺在延缓前列腺癌的方法，同族数 0，未检索到其 CN 同族专利。
7、5、其他制备相关专利：、其他制备相关专利：（不全）较多：CN102219827A（实审） 、CN102417534A（公开） 、CN102382165A（公开）为制备方法专利； CN101759762A（实审）为中间体专利。6、结论、结论从中国专利局查阅的数据来看，度他雄胺在中国的专利保护期要到2014.9.16 到期，所以目前此产品还处于专利保护期内，度他雄胺化合物专利需要 1 年后才过期。重点规避专利权有效的化合物，合理避开制剂、制备方法、中间体及非原研药品技术相关专利。市场分析：市场分析：良性前列腺增生症（benign prostatic hyperplasia，BPH）是引起中老年男性
8、排尿障碍原因中最为常见的一种疾病。随着我国社会老龄化的到来，BPH 的临床诊疗在未来的数十年内将可能成为我国医疗卫生事业发展的重要问题。其发病率随着年龄的增长而增加。BPH 的治疗主要包括观察等待、药物治疗、手术治疗三大类。自从-受体阻滞剂于20 年前用于BPH 的临床治疗以及 1992 年首个 5-还原酶抑制剂非那雄胺（fmasteride）进入临床治疗以来，BPH 药物治疗在减轻症状方面显示出足够的疗效。2004年美国和欧洲BPH治疗药物市场规模大约为25亿美元。目前，我国BPH治疗药物主要在医院市场销售，实际用药总额约为10亿元人民币。据推算，国内BPH治疗药物整体市场的潜在容量接近50
9、亿元人民币，此市场存在较大的增长空间。全球著名的医药信息咨询公司IMS Health分析，2004年6月到2005年6月这12个月中，全球BPH治疗药物的市场规模几乎达到40亿美元，年增长率为12%。目前，我国BPH治疗药物主要在医院市场销售，实际用药总额为10亿元人调研报告4民币。据推算，国内BPH治疗药物整体市场的潜在容量接近50亿元人民币，此市场存在较大增长调研报告5空间。B P H治疗药物归属于泌尿和生殖系统用药大类，次亚类药包括-受体阻滞剂、5-还原酶抑制剂、雄激素受体拮抗剂、中药和植物提取药等。常用化学药有：5-还原酶抑制剂非那雄胺（保列治）、度他雄胺（Avolve），1-肾上腺素
10、能受体拮抗剂特拉唑嗪（高特灵）、多沙唑嗪、阿夫唑嗪、坦洛新（哈乐）等。可以说，药物治疗，尤其是-受体阻滞剂和5-还原酶抑制剂已广泛替代了手术治疗，成为目前有症状的BPH 患者最为常用的治疗方式。我们在对用药治疗患者处方中各类药物采用次数分析发现，非那雄胺使用比例最高，达到了48%。根据中国医药商业协会不完全统计，全国前列腺疾病用药批发销售额显示，2006年前列腺疾病用药总体规模达到4.88亿元，2007年上升到5.59亿元，增长了12.07%。从各药品销售额来看，非那雄胺以3.21亿元、57.50%的市场份额雄踞前列腺疾病用药榜首；其次是坦洛新以1.44亿元、25.78%的市场份额占据第二的位
11、置；之后依次为普适泰、前列康、依立雄胺等药物。调研报告6全球市场情况全球市场情况调研报告7国内注册状况国内注册状况药品名称受理号码药品类型申请类型注册分类状态开始日期企业名称办理状态查看详情度他雄胺软胶囊CYHS1300360 川化药仿制62013-06-05四川国为制药有限公司在审评查看度他雄胺坦洛新胶囊CXHL1200711 川化药新药3.22012-12-18江苏恒瑞医药股份有限公司在审评查看度他雄胺坦洛新胶囊CXHL1200710 川化药新药3.22012-12-18江苏恒瑞医药股份有限公司在审评查看度他雄胺软胶囊CYHS1201065 苏化药仿制62012-12-10江苏恒瑞医药股份
12、有限公司在审评查看度他雄胺CXHS1200234 川化药新药3.12012-10-30成都博佳制药有限公司在审评查看度他雄胺CXHS1200216 苏化药新药3.12012-10-10江苏恒瑞医药股份有限公司在审评查看度他雄胺JXHL1200220 国化药进口2012-07-23Dr. Reddys Laboratories Ltd.在审评查看度他雄胺软胶囊JYHB1200269 国化药补充申请2012-03-26葛兰素史克（中国）投资有限公司在审评查看度他雄胺软胶囊JXHL1000318 国化药进口2010-11-02葛兰素史克（中国）投资有限公司制证完毕已发批件 李俊领1861111539
13、9查看度他雄胺软胶囊JXHS0900055 国化药进口2009-11-04葛兰素史克（中国）投资有限公司制证完毕已发批件 李俊领 13810027993查看度他雄胺软胶囊J0301213化药进口3.12004-05-09已发批件孙利 13901312862查看调研报告8研究内容简介研究内容简介度他雄胺的合成方法较多，我们列举其中很有代表性的合成路线加以说明。路线一路线一 最早的合成路线见于专利 WO9507927A1，以孕烯酮酸（4）为起始原料，经过 5 步反应而成，具体工艺路线如下：该路线经过试验验证，第一步酰胺化原料反应不完全，收率较低，约50%。第三步氮化环合时生成的杂质含量较高，使产物
14、收率降低，不利于工业化生产。路线二路线二 同样是以孕烯酮酸（4）为起始原料，首先进行 A 环的改造，后经氨化环合，5,6 氢化，1，2 位脱氢反应得到氮杂物（10） ，最后酰胺化得到度他雄胺。具体路线如下调研报告9经过试验验证，这一路线的不足之处在于化合物（1）和（10）的溶解性较差，在醇类溶剂，酯类溶剂，醚类溶剂等常规溶剂中不易溶解，进行 1,2 位脱氢与酰胺化反应时均会影响反应的进行，原料难以反应完全，反应收率低于50%，这不利于产品的纯化工作，更不利于工业化大生产。路线三路线三 此路线在路线二的基础上进行了改进，避免了化合物 1 和 10 的难溶问题。NHOOHONHOClONHOHNO
15、CF3F3CNHOHNOCF3F3C(3)(1)(2)中国专利 CN102382165，对此改进的路线进行了专利保护。具体改进路线调研报告10如下。经过试验验证，这一路线的优点改善了酰胺化原料的溶解性。路线四路线四 天津药业发明了一条以 4AD 为起始原料生产度他雄胺的工艺路线，中国专利 CN101759762，并且对此路线进行了保护。具体路线如下该路线以 4AD 为原料，经过 8 步反应得到度他雄胺。其中第三步氰化反应是氰化钾在酸性条件下进行，极易产生挥发性的剧毒物质氢氰酸，存在操作的风险性和对设备要求很高。路线五：路线五：湖南尔文生物科技有限公司发表的专利 CN 102219827A,也是
16、以 4AD为原料的另外一条合成路线。此路线对天药集团的工艺路线做了一些改进，使用格氏试剂代替剧毒的氰化钾，避免剧毒物质的使用，是一条比较安全的工艺路线。具体路线如下；调研报告11合成路线评析及工艺改进方案合成路线评析及工艺改进方案从上述所有路线来看，路线三和路线五各有优点。路线五的路线，为全新路线，已有专利对路线进行了保护。路线三只是在路线二基础上进行了一些改进，只保护工艺方法，不保护工艺路线。所以路线三的工艺改进不侵犯专利。此路线也是国内一些生产厂家的工业化路线。路线三的工艺路线的关键点在于以下两个问题的解决上。1 1 . .还原反应的选择性问题还原反应的选择性问题调研报告12双键还原反应，中间体（9）制备中间体（1）过程中对 5,6 位双键进行还原，会生成 a 和 两种异构体，a 体是我们需要的产物。使用不同的方法会生成不同比列的 a: 比例。有以下几种还原方案：1、使用二氧化铂进行还原，虽然选择性好（a:=7.2:1）
