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1、白血病干细胞治疗新进展白血病干细胞治疗新进展一、白血病发病机制白血病病因一直是困扰人类的一大问题，现在随着免疫学、细胞和分子生物学的进步和发展，人们对于白血病的发病机制有了一定的认识，白血病的主要病因包括电离辐射、化学物质、包括某些药物、病毒等。在病毒和辐射以及化学物质的影响下，细胞发生癌变导致了白血病，细胞的增殖，分化和衰老死亡都是有基因决定的，虽然细胞的恶性转化也必然与基因的某种改变相关联。癌基因的激活细胞激活癌基因是通过基因 DNA 结构的改变和调控失调获得的，包括点突变、染色体重排、基因扩增等方式。今年研究发现，人体细胞内存在这能够抑制肿瘤形成的基因，称为抑癌基因。迄今报道的人类抑癌基
2、因有 RB,P53,P16,WTI 等进十种。由于基因的突变，缺失可致抑癌基因的异常失活，结果往往使细胞癌基因过度表达而发生细胞转化。病毒是导致白血病发生的主要因素，很多的病毒可以诱发和感染细胞，导致细胞的衰减。诱发动物和成人 T 细胞白血病的病毒几乎都是 C 型逆转录病毒，感染宿主细胞后，以病毒的 RNA 为模板在逆转录和 DNA 多聚酶作用下合成了双联前病毒 DNA,并进一步整合进宿主细胞的 DNA 中。关于细胞凋亡：是一种基因指导下的细胞主动性自我消亡过程，它是正常胚胎发生过程和成人组织器官发育中细胞清除的基因调控，促进凋亡的基因有Fas,Bax,ICE,P53 等。二、白血病的早期症状
3、1.贫血 常常为白血病的首发症状，主要表现为脸色苍白，自觉虚弱乏力、多汗，不论在活动或是在休息时，都觉得气促、心跳加快。随着时间的推移逐渐加重。贫血越重往往提示白血病越严重2、发热 半数以上的患者以发热为早期表现，可为 38 度以下的低热或 39 度甚至 40 度以上的高热.3、原因不明无痛肿大 大部分白血病患者有浅表淋巴结的肿大，以颌下、颈部、锁骨上、腋下及腹股沟处多见，往往没有明显疼痛，体检可发现肝脾肿大，胸骨下有明显的压痛，这是大量白血病细胞浸润骨髓的表现4、出血 白血病以出血为早期表现者近 40%。出血可发生在全身各个部位，常见于皮肤不明原因的瘀斑、口腔、鼻腔、牙龈出血、月经过多等5、
4、头痛、恶心、呕吐、 偏瘫、意识丧失等神经系统症状是白血病对脑细胞和脑膜浸润的缘故。三、白血病干细胞治疗新进展干细胞治疗和免疫治疗在白血病的治疗中充当了重要的角色，而造血干细胞治疗白血病被认为是最经典的干细胞治疗技术。我们一起来回顾下这一领域的新研究进展。（一）自然（一）自然- -医学：首次揭示白血病干细胞临床重要性医学：首次揭示白血病干细胞临床重要性癌症科学家一直在争论，一个肿瘤中所有的细胞是具有相同作用还是某些癌细胞更具影响力，这在过去的 10 年里一直是实验模型所关注的重要问题。以往的异种移植研究也表明，一些实体瘤和白血病由肿瘤干细胞（CSCs）所维持的分级细胞组成，但对于肿瘤干细胞模型与
5、病人的关系尚未明确。一项新的研究成果表明，急性骨髓性白血病（AML）包含了一种具有干细胞特性的罕见细胞，称为“白血病干细胞”，它比一般的 AML 细胞能更好地预测临床结果。这是第一次揭示了白血病干细胞的临床重要性。据美国物理学家组织网近日报道，一项新的研究成果表明，急性骨髓性白血病（AML）包含了一种具有干细胞特性的罕见细胞，称为“白血病干细胞”，它比一般的 AML 细胞能更好地预测临床结果。相关研究成果发表在最新一期出版的自然医学杂志上。癌症科学家一直在争论，一个肿瘤中所有的细胞是具有相同作用还是某些癌细胞更具影响力，这在过去的 10 年里一直是实验模型所关注的重要问题。以往的异种移植研究也
6、表明，一些实体瘤和白血病由肿瘤干细胞（CSCs）所维持的分级细胞组成，但对于肿瘤干细胞模型与病人的关系尚未明确。这是第一次揭示了白血病干细胞的临床重要性。癌症干细胞领域的先驱者约翰迪克领导的国际研究小组通过对健康的干细胞、白血病干细胞和临床资料进行排序、分析和比较，发现白血病干细胞拥有与正常干细胞同样的一组基因或特征，这可能有助于精准地预测患者的病程。这种干细胞特征表达强烈的病人，其剩余的生存时间比一般的病人会短些。这些干细胞信号中的基因提供了一种新的药物靶点，它能运用于消除白血病干细胞。这些基因同样显示了潜在的急性骨髓性白血病的生物标记，能够用于指导对病人施以更有效的治疗。从长期来看，这一信
7、息还能用于将癌症治疗个性化，为病人提供合适的药物，而不是用现在放之四海而皆准的治疗方法，对成群的病人予以同样的治疗。研究人员表示，该研究能够为实体瘤和各种白血病的癌症干细胞的临床重要性的测试提供一个范例，推动了整个癌症干细胞的研究。（二）PNASPNAS：干细胞衰老导致白血病患病率升高：干细胞衰老导致白血病患病率升高美国斯坦福大学医学院的科学家称，人类干细胞也不能幸免与细胞衰老。研究人员对可生成血液和免疫系统细胞的造血干细胞进行了研究。了解随着时间的流逝这些干细胞何时以及如何开始衰老，这或许能够解释为什么一些疾病（如急性髓细胞性白血病）患病率随着年龄的增加而升高。研究人员认为，年龄的变化，不仅
8、会导致免疫应答不足，也会使人造血干细胞的功能发生改变，甚至还会引起不适当的增殖和特定类型的血液癌症如急性髓细胞性白血病。 据美国斯坦福大学医学院的科学家称，人类干细胞也不能幸免与细胞衰老。研究人员对可生成血液和免疫系统细胞的造血干细胞进行了研究。了解随着时间的流逝这些干细胞何时以及如何开始衰老可能解释为什么一些疾病（如急性髓细胞性白血病）患病率随着年龄的增加而升高，以及为什么老年人往往更容易感染，如感冒和流感。Wendy Pang 博士说，“我们知道，免疫系统功能似乎随着年龄的增加而下降。” “这是对年轻人和老年人提纯的造血干细胞功能和基因表达谱进行比较的首次研究，该研究告诉我们，这些临床变化
9、可以追溯到与干细胞功能。”具体来说，研究人员发现，与 20岁-35 岁的健康人相比，65 岁以上的健康人的造血干细胞生成淋巴细胞较少，而淋巴细胞可调节对病毒和细菌的免疫应答逐渐增加（细胞分离自骨髓标本）。相反，老年人的造血干细胞，更易于生成另一种称之为骨髓细胞的白细胞。这种倾向也许可以解释为什么老年人比年轻人更易生成骨髓恶性肿瘤。这项研究结果在线发表在 11 月 28 日的国家科学院院刊上。参与了斯坦福大学医学科学的培训计划的 Pang，是本研究的第一作者;病理学教授 Irving Weissman 博士为通讯作者。Weissman 还是斯坦福大学干细胞生物学和再生医学研究所主任。Pang 开
10、始进行研究以了解人造血干细胞的老化是否像小鼠造血干细胞一样。以往的研究表明，随着实验室老鼠衰老，小鼠造血干细胞在数量和功能发生改变。Pang 采集了 15名健康老人和 28 位健康年轻人的造血干细胞并对他们的患病率，分布及细胞周期谱进行了比较。她发现，老年人的造血干细胞中饿骨髓细胞比例比年轻人高。老年人的造血干细胞分裂比年轻人更活跃。但其数量更多，且增殖速度加快并不能转化为更大的效益;就如同顶部旋转减慢后顶部出现摇摆而失去控制一样，老化的造血干细胞在尝试保持与日常生活的需求上出现失控。当 Pang 在实验室培养皿中纯化并增殖造血干细胞时发现，老年人的造血干细胞分化成B 淋巴细胞较少，而更易分化
11、成髓细胞。此外，免疫缺陷的实验室小鼠移植老年人造血干细胞后数周到数月，其骨髓中的人造血干细胞分化为较大比例的骨髓至淋巴样细胞。最后，Pang 对两组人造血干细胞基因表达谱，以及 5 份 42-61 岁人类造血干细胞样本进行了研究。她发现，老人捐助者的造血干细胞表达几种与细胞周期，增殖和发展有关的年龄相关基因，以及与 DNA 修复和细胞死亡相关的基因。上述基因表达水平较高，表明这些细胞在新的血液或免疫细胞需要，而非适时的进入细胞周期前不太可能寂然无声。总体来说，结果反映了不同年龄的实验室小鼠造血干细胞的研究结果。他们认为，人造血干细胞的功能随着一个人的年龄变化而改变，就是说有时会不但会导致免疫应
12、答不足，而且还会引起不适当的增殖和特定类型的血液癌症如急性髓细胞性白血病。他们还为许多其他条件下的研究贡献了有价值的信息。弗吉尼亚和 D.K. Ludwig 临床癌症研究中心的教授，斯坦福大学癌症研究所的成员Weissman 说，“在小鼠和人类中，体系老化的机制一直是难题”。 “因为年龄较大的小鼠和人的造血干细胞来自于早期的造血干细胞，有两种可能可解释这些差异是如何发生的，一是随着衰老，早期的造血干细胞的基因表达模式发生改变，出现遗传性改变，从而向髓系发展，二是每个早期造血干细胞已经有了一个特异性谱系，并通过年龄自然选择争取宝贵的微环境，而向髓细胞方向发展。”Weissman 认为，理解这种可
13、能正确的理论能够帮助未来的医生保证与年龄相关疾病患者的更合适的造血干细胞存活。Pang 说，“这些调查结果也将作为未来与年龄有关的疾病研究如髓细胞发育不良综合征，贫血和白血病的重要的基线数据，现在我们知道了未生病的老年个体的造血干细胞如何变化以及其功能，我们应该能够从正常年龄有关的疾病中梳理出与疾病相关的变化。”（三）中国研究：造血干细胞移植临床新成果（三）中国研究：造血干细胞移植临床新成果来自北京大学人民医院，血液病研究所等处的研究人员通过对 800 多名移植后急性白血病患者情况的分析，指出供者淋巴细胞输注的风险分级干预，有助于减少异体造血干细胞移植后标危组急性白血病患者复发的情况。这将对白
14、血病造血干细胞移植有重要指导意义。来自北京大学人民医院，血液病研究所等处的研究人员通过对 800 多名移植后急性白血病患者情况的分析，指出供者淋巴细胞输注的风险分级干预，有助于减少异体造血干细胞移植后急性白血病患者复发的情况。这将对白血病造血干细胞移植有重要指导意义。相关成果公布在 Blood 杂志上。领导这一研究的是北京大学人民医院血液病研究所所长黄晓军教授，其研究组曾率先探索并完成了人类白细胞抗原（HLA）不合/单倍体 HSCT 的临床和试验研究；在国内最早成功地开展了非血缘 HSCT，创立并完善了非血缘 HSCT 的技术体系；领导了非清髓 HSCT 的临床工作；对 HSCT 后复发白血病
15、的传统治疗技术进行了突破性的改造。急性白血病造血干细胞移植是临床上常用的最有效的一种治疗方法，常规的骨髓移植前，只需 HLA-A、B、DR 相同即可。急性白血病造血干细胞移植过程中会出现不同程度的排异反应。一种排异反应就是移植物抗宿主反应，即供者组织中的免疫细胞对受者(宿主)的作用，宿主组织抗原对供者免疫细胞来说也是异己物质，逐渐生长起来的供者免疫细胞对受者的“攻击”越来越重，并可产生“移植物抗宿主反应”。在这篇文章中，研究人员总结了 814 位接受了造血干细胞异体移植的标准危险组急性白血病患者的情况，前瞻性的进行了针对病患微小残留白血病(minimal residual disease，MR
16、D)复发和无病生存（disease free survival ，DFS）情况下，分级干预的风险因素。其中 709 位患者属于移植后 MRD 阴性，余下的 105 位则为阳性，另外 49 位患者接受了低剂量白介素 2 治疗，56 位接受了修改后供者淋巴细胞输注（donor lymphocyte infusion，DLI）治疗（包括带有或不带有白介素 2 治疗的），这些数据表明并发症移植物抗宿主病(graft-versus-host disease, GVHD）的移植后免疫抑制与 MRD 状态相关，而复发的累积风险明显降低，并且不带有白介素 2 治疗的修改后供者淋巴细胞输注患者的情况也比低剂量白介素 2 治疗的患者好，与移植后 MRD 阴性情况患者持平。从多因素分析来看，MRD 状态与修改后 DLI 数据都与复发密切相关，这些数据说明移植后 MRD 阳性的标危组极性白血病的修改 DLI，风险分级干预也许能提高移植的效果。（四）脐带血中母亲的免疫力可阻止白血病复发脐带血中母亲的免疫力可阻止白血病复发科研人员一直无法解释为什么脐带血被认为在免疫上是不成熟的，可是被证明在攻击没有亲
