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1、军团病的诊疗与预防军团病的诊疗与预防2014-07-27 23:50 来源：丁香园作者：sunnymercy字体大小：军团病是社区获得性肺炎和医院获得性肺炎的重要病因。虽然军团病并不常见，但其仍是影响公共卫生健康的疾病之一。2014 年 6 月 24，Lancet Infect Dis 在线发表发表了英国 Ibrahim Abubakar等的综述。该综述对全球军团病的流行病学分布情况及其诊断、治疗和预防进行了总结。现将内容编译如下。一、概述一、概述军团病是一种重要但不常见的，可引起高发病率和高死亡率的呼吸道感染。30 多年前，军团病作为一种致死性肺炎首次被人们所认识。30 年来，军团病的疾病研
2、究、临床和发病管理，以及公众对病例和疾病暴发的应对进步不大。军团病的命名，源于其于 1976 年在美国费城退伍军人协会中首次被鉴定出而得。它以肺炎为特征，可能与广义的败血症相关。全球的大部分军团病病例与嗜肺军团菌相关。由于缺乏合适的检测方法，或者由于测量偏倚的存在，与其他军团菌属细菌相关的病例可能尚未被鉴定出来。在许多国家，主要的诊断技术-尿液抗原检测对非嗜肺军团菌血清 1 型或其他种类细菌如长滩军团菌菌株敏感性差。在澳大利亚、新西兰、苏格兰等使用血清学或 PCR 方法作为主要诊断技术的国家，长滩军团菌和其他菌株已经作为数种感染的病原体被检测出来。军团病的高死亡率、广泛的分布和最近的几次暴发强
3、调了对其进行深入研究的必要性，从而为早期诊断提供支持并改善临床或疾病暴发管理。本篇综述总结了军团病的全球流行病学资料及其诊断和管理，并确定了研究重点的主要知识鸿沟。二、流行病学二、流行病学在美国、加拿大、新西兰、澳大利亚、日本、新加坡及欧洲等军团病必须上报的国家和地区，军团病的监测方案落实得很好。共同的欧洲疾病监测方案自 1995 年起已经实施。然而，世界其它地方军团病的相关数据缺乏。由于军团病的共同定义、诊断和监测体系缺乏，许多国家可能未充分认识军团病。不同国家间已报道的军团病数据很可能会被低估且相互间不能直接比较。因此，很难确定军团病的全球发病率，对监测数据的解释也应该谨慎。总体来说，不同
4、国家间军团病的年龄和性别分布是相似的。儿童军团病罕见，大部分病例发生在老年人（74-91%患者年龄50 岁），且患者大部分为男性（男女比例为 1.4-4.3:1）。在欧洲，2011年军团病的年龄标准化发病率为 9.2/100 万，不同国家间差异大（0-21.4/100 万）。除了每年发病率有小的差异外，自 2005 年以来这些国家的军团病发病率基本不变。病例报告数最多的国家一直是法国、意大利和西班牙。然而，2000 年至 2009 年间美国军团病的粗发病率报道从3.9/100 百万上升至 11.5/100 百万，且东北地区的发病率高于其他地区。军团病的流行呈季节性，夏末秋至是发病高峰期。有研究
5、认为发病率增高与这些季节暖和、潮湿的气候及相对湿度高的环境有关。有证据提示处于高相对湿度气溶胶中的嗜肺军团菌其存活率增高，虽然实验室气溶胶生存能力数据可能体现不出真正的环境生存能力。澳大利亚和新西兰的研究者观察到嗜肺军团菌感染所致的军团病在春天有另外一个发病高峰期，他们推测这可能与园艺活动中使用化肥有关。表 1.军团病的全球流行病学分析近期有旅游史与军团病的发生有关，特别是曾在旅馆过夜。房间长期空置及长管道上有大量的水珠可导致死水和军团菌生长，除非有适当的控制措施。游艇也可能因为类似的原因成为军团菌的污染源，并且它曾与军团病的暴发有关。考虑到旅游与军团病之间的关系，旅游相关军团病病例的特定监测
6、体系应发挥作用，增强对污染源的辨识力度及改善公共卫生行为。不同国家间旅游者的军团病报告率及预计风险不同，例如，2009年在希腊每渡过 100 万个夜晚平均发病 1.68 个病例，而在同一年，在英国每渡过 100 万个夜晚平均发病 0.55 个病例。三、军团病的传播、自然病史和危险因素三、军团病的传播、自然病史和危险因素军团病常通过吸入被军团菌污染的气溶胶或水而传播，目前尚无人传人的证据。由嗜肺军团菌所致的军团病被认为有不同的传播途径，此途径仍未充分阐明，但是暴露于混合化肥、泥土或进行园艺活动是感染的危险因素。园艺活动后洗手不干净、长期吸烟和处于正在滴水的悬挂植物盆栽附近其军团菌感染的风险也较高
7、。虽然大部分的军团菌病例是分散出现的，但是根据调查和点污染源暴发，军团病也可能群聚发生。军团病的大暴发与被污染的冷却塔、冷热水系统和漩涡温泉有关。实际上，任何产生气溶胶的地方均有可能传播军团菌。一系列传播的机制及体系包括污染的医院设备、蒸发式空调单元、游艇和旅店已被描述。军团菌病例也与喷泉、超市制雾机和制冰机有关。虽然许多人暴露于军团菌，但是很少人发展成军团病（0.01-6.4%；1987 年和 1993 年美国、1999年荷兰、2002 年西班牙、2005 年挪威）。吸烟、年纪大、慢性心血管或呼吸道疾病、糖尿病、酗酒、肿瘤和免疫抑制与军团病易感性有关。军团菌感染已经作为抗肿瘤坏死因子（TNF
8、）- 治疗的并发症出现，并且与普通人群相比，其感染风险增加，虽然与英夫利昔单抗和阿达木单抗相比，接受益赛普治疗的患者中军团菌感染病例报道更少。军团病的潜伏期是 2-10 天（中位数 6-7 天）。然而，更长或更短的潜伏期也有记载。例如，在一次军团病暴发中，有记载潜伏期为 19 天，16%的病例潜伏期至少 10 天。在大部分病例中典型的死亡率是 8-12%，但是在老年人、旧医疗条件、吸烟、医院内病例或诊断及治疗延误的病例中，其死亡率可能更高。欧洲的平均病死率为 10%（病例数30 的国家为 0-27%），美国为 8%。医院内感染的病例病死率更高，于 15%-34%波动。庞提阿克热是一种轻型的、自
9、限性和非致命性疾病，其与暴露于含军团菌的气溶胶有关。庞提阿克热潜伏期（5-66 小时，但通常为 24-48 小时）和持续时间短（2-5 天），更常见于年轻人。庞提阿克热仅在作为群聚或暴发病例中的部分病例时才被识别，可能原因是其症状轻微，但是也可能是因为其缺乏一致的诊断标准和病例定义。四、诊断四、诊断1976 年美国费城军团病暴发，通过检测患者特异性抗体的方法确认了嗜肺军团菌为军团病的病原体。数十年来，以标准化试剂和合适的血清对照为基础的血清学检测是一种敏感性和特异性相当的主要诊断方法。然而，这种诊断方法在抗原制备方法的选择和全体或子类特异性免疫球蛋白浓度是否应该测定中饱受争议。在英国，80 年
10、代早期至 90 年代中期，最广泛使用的检测方法是间接免疫荧光抗体检测（IFAT）和快速微量凝集检测。嗜肺军团菌血清型 1 试剂由公共卫生实验室服务中心制备和分发。90 年代中期，试剂生产停止，所以仍希望使用血清的英国实验室不得不使用替代性资源。1999 年，商品化试剂盒的评估提示虽然嗜肺军团菌血清型 1 单价抗原可能适合于常规使用，但是血清 1-6 型多价抗原特异性不够，不应该单独使用。2008 年，从常规诊断实验室获得的来自 1781 名患者的 2109 份阳性血清的数据巩固了这个结论。这份数据经历 54 个月周期后提交至国家参考实验室。在国家参考实验室，这些血清通过靶向嗜肺军团菌血清型 1
11、-6 的酶免疫分析法进行检测。表 2.多价抗原检测方法提示为嗜肺军团菌阳性的 2109 份血清的数量和比例，在单价抗原方法重新检测时其效价不同然而，在国家军团菌参考实验室里，在弯曲杆菌封闭液存在条件下（消除假阳性），通过使用基于嗜肺军团菌血清型 1、6 和 8 的单价抗原的参考 IFAT 技术重新检测这些血清发现，在单价参考方法中很少阳性血清有阳性检测结果，仅 62 分血清（3.5%）有诊断意义上的滴度升高。对这些商业检测方法得出的诊断的可靠性有忧虑不仅仅局限于英国。1996 年，美国疾病控制与预防中心更改了他们的病例定义，并排除了根据单个抗体滴度升高和临床医生作出的肺炎诊断来诊断军团病的方法
12、。后来，欧洲疾病预防与控制中心也效仿美国进行改动，虽然针对嗜肺军团菌血清型 1 的抗体滴度明显升高仍是两国确诊病例的一个依据。即使使用最好的商业检测方法，阳性预测值也仅约 50%，尤其是在嗜肺军团菌血清型 1 感染更少见的地区。因此，从这些商业化检测试剂盒中得到的大部分阳性结果没有诊断价值。虽然在 1976 年军团病暴发后，在患者尿液中检测到嗜肺军团菌抗原阳性很快就作为诊断军团病的第一种检测方法，但是它并没有作为一种常规的诊断方法被广泛接受，并且直到 90 年代中期才合并至国际军团病病例定义的标准中去。目前有数个可靠性适宜的商业化试剂盒可用于军团病的常规检测，在欧洲和美国尿液抗原检测能诊断出约
13、 70-80%的病例。然而，尿液抗原检测可靠性有限。首先，大部分对由非嗜肺军团菌血清型 1 mAb3/1 阳性菌株引起的军团病敏感性差。常规方法诊断由嗜肺军团菌血清型 1 引起的社区获得性军团病的敏感度最好是80-90%，由其他嗜肺军团菌菌株引起的军团病其敏感度低于 50%。研究人员在实验性军团菌感染豚鼠的尿液中发现了为所有军团菌属菌株所共有的、大小为 19kDa、与肽聚糖相关的脂蛋白。虽然这个研究结果对人类的适用性尚未清楚，但是检测到此种脂蛋白的方法可能有用。其次，虽然对嗜肺军团菌血清型 1 有特异性的尿液抗原试剂盒通常在市场可购得，但是当其他嗜肺军团菌血清型抗原滴度升高时，其也可以给出阳性
14、结果，所以，我们不能推断，两种尿液抗原阳性相连的病例是由相同的嗜肺军团菌血清型所引起。从临床样本中分离和培养出军团菌是诊断军团病的金标准。重要的是，感染菌株的分离可以进行流行病学分型，这为控制和预防军团病提供了实用性的数据。各个实验室军团菌培养的敏感性不同，但是当临床高度怀疑为军团病时，培养的敏感性为 50-80%。近期一个研究提示，军团菌可从 66%的病例中分离获得，在入院两天内获得的样本中 80%可分离出军团菌。与社区病例对比，伴有严重疾病的住院患者其培养的敏感性可能更高，这是因为在呼吸道样本中微生物数量增加。从军团病流行率低的角度考虑，使用选择性琼脂和对军团菌分离进行预处理(加热或酸性处
15、理)并不简单，且很少实验室认为这些方法足够低成本高效益以常规使用。但是，尽力对尿液抗原阳性患者和免疫受损患者的样本进行军团菌培养是值得鼓励的，因为在尿液抗原阳性患者中分离获得军团菌具有重要的公共卫生意义，且在免疫受损患者中嗜肺军团菌非血清型 1 感染的可能性更大。军团菌培养法的另一个主要缺点是分离获得菌株需时 3-5 天。缩短时间耽搁需要快速分子测序技术的发展。PCR 检测的理论敏感度（例如检测出一拷贝的靶序列）使其得以快速发展。目前，实时 PCR 被认为是检测军团菌的分子方法选择之一，理论上其可提供特异性、敏感性和快速的检测结果（从样本采集到结果只需数小时）。大部分已公布的数据与特异性嗜肺军
16、团菌 PCR 检测相关，其以 mip 基因为靶目标。这些检测方法能发现任何类型的嗜肺军团菌血清型感染，并且比培养法敏感度更高（比 Mentasti 等研究中的培养效率增高 15%）。军团菌 PCRs 检测法（通常以 16s rDNA 为靶目标）已经在多个研究中使用，其敏感性似乎要更高。然而在 CAPNETZ 研究中，虽然仅用 16s rDNA 军团菌 PCR 就能检测出 10%的军团菌，但是这些检测出的军团菌仅 60%能被 DNA 测序所确认，这提示应谨慎对待使用这种方法获得的结果，直到获得更特异性的数据。干咳有时候与军团病相关，这使得获取呼吸道样本变得困难，并且可用于分型的病例数非常有限，这就妨碍了军团病暴发的调查。从 5s rDNA PCR 获得的早期数据提示，嗜肺军团菌 DNA 可在尿液和血清中检测到，且敏感性高（80%）。然而，大规模病例和不同 PCRs 检测方法的研究结果提示，血浆的敏感性更低（30-50%）。从尿液抗原确证的 100 个病例中，Mentasti 等并没获得一个阳性结果。专家组：军团病的诊断和治疗专家组：军团病的诊断和治疗1.诊断（1）从临床样本中培养
