Veenat使用说明书

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1、1Veenat 使用说明书使用说明书（甲磺酸伊马替尼）（甲磺酸伊马替尼） 一、描述信息：一、描述信息： 处方： Veenat 胶囊包含 imatinib mesylate（甲磺酸伊马替尼），它含有 100 毫克的 imatinib（伊马替尼）成分。imatinib mesylate（甲磺酸伊马替尼）的分子式为： 4-（4-甲基-1-哌嗪基）甲基-N-4-甲基-34（3-吡啶基）-2-嘧啶基氨基-苯基笨甲 酰胺甲磺酸酯 二、临床药理学二、临床药理学 1作用机理： imatinib mesylate（甲磺酸伊马替尼）是一种蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂，它能抑制 Bcr-Abl 酪氨酸激酶。Bcr-Ab

2、l 酪氨酸激酶是一种由于费城染色体(Philadelphia chromosome)异变 （导致 CML（慢性骨髓性白血病）发生的染色体）产生的酪氨酸激酶。imatinib mesylate（甲磺酸伊马替尼）能阻止激酶的分芽繁殖，从而导致 Bcr-Abl 阳性细胞队列的 逐步死亡。在采用血液和骨髓的生物样本的群体试验中，imatinib（伊马替尼）表现出对由 CML（慢性骨髓性白血病）产生的 Bcr-Abl 阳性细胞的抑制性。 imatinib mesylate （甲磺酸伊马替尼）除了可以抑制受 Bcr-Abl 感染的骨髓细胞的肿瘤增 长，还可抑制患 CML 已进入危险期病人的 Bcr-Abl

3、 阳性白血病细胞群。 imatinib（伊马替尼）也是一种酪氨酸激酶抑制剂（酪氨酸激酶能促使血小板和干细胞增长） ,可以抑制血小板和干细胞增长. 实验中, imatinib（伊马替尼）可以抑制扩散,使得胃肠基质肿瘤细胞死亡. 三、药物动力学三、药物动力学 imatinib（伊马替尼）服用后，在 2-4 小时内得到很好的吸收，平均生物药效率达到 98%。根据健康志愿者的临床情况统计，imatinib（伊马替尼）和它主要代谢物的半衰期 大约 18 个小时而 N-demethyl（脱甲基氮）的半衰期为 40 小时。 imatinib（伊马替尼） 的平均 AUC 值将随着药物剂量的增长(25mg-10

4、00mg)而增长。在重复的使用后，在药物动 力学方面的性质没有明显变化。当药物保持每日服用一次的情况下，药物的效果会稳定在 75%-85%之间。四、代谢及排泄四、代谢及排泄 CYP3A4 是主要对伊马替尼起反应的酶。其他 P540 类细胞活性酶，比如 CYP1A2，CYP2D6，CYP2C9，CYP2C19，在药物代谢中起很小的作用。在人体内，主要的 循环代谢是脱甲基的对二氮己环(主要由 CYP3A4 形成)的代谢,它表现出与源反应物伊马替 尼相似的性质。代谢物血浆的 AUC 值约为 imatinib（伊马替尼）浆 AUC 值的 15%。 最终药物大部分形成代谢物，以排泄物的形式排出体外。在口

5、服药物后，约 81%的药物将 在 7 天内在人体内代谢完毕，其中 68%以粪便形式，13%以尿的形式排出体外。没有发生 代谢的 imatinib mesylate（甲磺酸伊马替尼）约占药物剂量的 25%，其中 20%以粪便形 式，5%以尿的形式排出体外。五、特殊人群五、特殊人群 儿科：在幼儿患者中没有相关统计数据 2肝功能不足者：没有肝功能不足的患者使用 imatinib（伊马替尼）的临床研究 肾功能不足者：没有肾功能不足者使用 imatinib（伊马替尼）的临床研究. imatinib（伊马 替尼）和它的代谢物没有明显的通过肾脏排泄 六、药物之间的反应六、药物之间的反应: CYP3A4 抑制

6、剂：当 imatinib（伊马替尼）与 ketoconazole(一种 CYP3A4 抑制剂)联合使用 时,没有明显的反应(Cmax 和 AUC 平均值增长 26%和 24%) CYP3A4 酶作用物: imatinib（伊马替尼）使得 simvastain 中 Cmax 和 AUC 平均值增长了 20%-35%， CYP3A4 引导剂：没有正式的 CYP3A4 引导剂的测试报告，但一个使用 Phenytonin （一种 CYP3A4 引导剂）进行慢性治疗的病人，在每天服用 350 毫克的 imatinib（伊马替尼）后， AUC0-24 降到一个相当于正常 AUC0-24(20mcg.h/m

7、l)的五分之一的水平。 对 CYP 酶抑制剂的研究：对人体肝脏的微观研究证明 imatinib（伊马替尼）是一种潜在的 CYP2C9，CYP2C9，CYP2D6，CYP3A4/5 抑制剂。imatinib（伊马替尼）可能会提高 CYP2C9，CYP2C9，CYP2D6，CYP3A4/5 培养基的血液水平。七、指导和使用七、指导和使用 Veenat（imatinib mesylate 甲磺酸伊马替尼）可以用于治疗由于费城染色体(Philadelphia chromosome)异变患上 CML（慢性骨髓性白血病），并处于急性以及加速恶化阶段或在使 用 Alpha 干扰素无效后处于慢性阶段的患者。

8、药物的有效性与 CML（慢性骨髓性白血病）患者体内能产生反应的血液与细胞比率有关。 没有有效的实验证明药物临床效果，例如病情的改善和生存率的提高。 八、禁忌征候八、禁忌征候 对 imatinib（伊马替尼）超敏感的患者是禁止使用 imatinib mesylate（甲磺酸伊马替尼） 的。 九、警告九、警告 1.孕妇 怀孕的妇女应避免分娩. 在兔子身上实验表明，在剂量100mg/kg（相当于人类 800 毫克/天的最大治疗剂量）时, imatinib mesylate（甲磺酸伊马替尼）将会导致兔子器官的畸形生长。 其可能造成的后果有：露脑畸胎，腔壁骨发育不完整。实验中，雌性兔子在对胎儿的营养 输

9、送上有着明显的下降。在服用剂量100mg/kg 时,在所有实验动物身上,会普遍发生流产 现象。在剂量30mg/kg 时（成人最大剂量 800mg 的 1/3），上述现象没有发生。十、警告十、警告 普通人群 有血液流动粘滞和水肿：患有血液流动粘滞和水肿的病人在使用 imatinib mesylate（甲磺 酸伊马替尼）时应当先检查是否有血液流动粘滞和水肿的症状特征。对可能产生的意外体 重增长应该被仔细检查，并予以恰当的治疗。在对 CML（慢性骨髓性白血病）的研究中发 现，在 imatinib（伊马替尼）用量较高以及年龄大于 65 岁的人群中，水肿的可能性将增大。 在使用 imatinib（伊马替

10、尼）的 CML 患者中，约有 2-8%的病人会产生严重的血液流动粘 滞。 3在使用 imatinib（伊马替尼）的胃肠基质肿瘤细胞(GIST)患者中，约有 1-6%的病人会产生 严重的血液流动粘滞和体表水肿。 肠胃发炎: imatinib（伊马替尼）有时会引起肠胃发炎。服用 imatinib（伊马替尼）时应当 与食物和一大杯水一起服用，以使症状最小化。 出血：在胃肠基质肿瘤(GIST)的临床实验中，在 600mg 剂量组中有四个人，400mg 剂量 组中有 3 个人发生出血现象。其中 3 个病人胃肠出血，3 个内部肿瘤出血。胃肠肿瘤位置 可能是胃肠出血的根源。 血液毒性：使用 imatinib

11、（伊马替尼）有时会与嗜中性白血球减少症和血小板减少( 症)有 一定关联。在治疗的第一个月，完全的血液计量应当每周进行一次；第二个月双周进行一 次；以后按照临床要求定期进行（每 2-3 个月）。在 CML 患者中，血球减少的发生依赖于 病症所处的阶段，处在 CML 加速阶段的病人比处于慢性阶段的病人发生的频率更频繁。 肝中毒：肝中毒偶尔会出现在使用 imatinib（伊马替尼）的过程中，病人的肝功能应当在 早期治疗前给与监控；转入治疗后每月监测一次。如果出现实验性异常，应当减少或暂停 imatinib（伊马替尼）的使用。肝功能损坏的病人应当被密切监控。由于没有关于肝功能损 坏的病人使用 imat

12、inib（伊马替尼）的临床研究，这里无法给出 imatinib（伊马替尼）使用 剂量的具体建议。 长期使用产生的毒性： 由于大多数使用 imatinib（伊马替尼）病人的用药持续期较短，因 此这里没有关于药物长期使用的安全性数据。但根据动物的实验数据，认真考虑药物长期 使用的潜在毒性是非常重要的，尤其是可能产生的肾脏中毒和肝中毒以及人体免疫力受抑 制的情况。在用药治疗 2 周后，严重的肝中毒在用于实验的狗身上出现了：转胺酶上升， 肝细胞坏疽, 胆汁排泄管坏疽, 胆汁排泄管增生。在使用两周后，在用于实验的猴子身上 出现了肾脏中毒：肾小管和肾孔小管出现无机化和胀大。在这些动物中,有一些体内的肌氨

13、酸酐和 BNP 水平会上升。 在使用 imatinib（伊马替尼）的慢性治疗中，感染率会上升。在一项针对猴子的为期 39 周 的实验中，毒性感染的恶化的情况在实验个体中被发现。同时，淋巴球减少症也在一些个 体中发现。十、药物相互作用十、药物相互作用 能改变 imatinib（伊马替尼）浆浓度的药物； 能提高 imatinib（伊马替尼）浆浓度的药物； 当使用 CYP3A4 抑制剂（如： ketoconazole，itraconazole，erythromycin，clarithromycin）来控制 imatinib（伊马替尼） 时，应当予以小心。抑制细胞色素 p450 同功酶（CYP3A4）

14、活动的物质可能会抑制新陈代 谢，提高 imatinib（伊马替尼）的浓度。当 imatinib（伊马替尼）与 ketoconazole（CYP3A4 抑制剂）共同使用时，imatinib（伊马替尼）的浓度有所增长。 能提高 imatinib（伊马替尼）浆浓度的药物； 作为 CYP3A4 诱导剂的物质可能提高或降低 imatinib（伊马替尼）浆浓度， 诱导 CYP3A4 的复合治疗剂例如：地塞米松（dexame），二苯乙内酰脲（phenytoin）， 痛可宁（carbamazepine）, 利福平(抗结核药)（rifampicin），镇静安眠剂（phenobar）， 会降低 imatinib（

15、伊马替尼）浆浓度。十一、浆浓度会受十一、浆浓度会受 imatinib（伊马替尼）影响的药物：（伊马替尼）影响的药物： imatinib（伊马替尼）会提高 Simvastatin（CYP3A4 培养基）的平均 AUC 值和 CMAX 值约 20%-35%，这表明 matinib（伊马替尼）会对 CYP3A4 产生抑制。当使用 CYP3A4 培养基4例如：环孢霉素（cyclosporine），双氟苯丁哌啶苯并咪唑酮（pimozide）来控制 matinib（伊马替尼）时，应当予以小心。imatinib（伊马替尼）将提高其他 CYP3A4 例如： 三唑酮苯(并)二氮（triazolo-benzodi

16、azepine）、dihydropyridine calcium channel blockers， Hma-coa 还原酶抑制剂 代谢药的浆浓度。 因为丙酮苄羟香豆素（warfarin，一种抗凝血剂），是通过 CYP2C9 和 CYP3A4 代谢，所以 需要抗凝剂的病人应当接受低分子量或标准分子量的肝磷脂。 十二、致癌性，变异性，生殖破坏性十二、致癌性，变异性，生殖破坏性 目前，还没有关于使用 imatinib mesylate（甲磺酸伊马替尼）的致癌性研究。 在哺乳动物细胞实验中,使用 imatinib（伊马替尼）会产生阳性 genotoxic 效果。两个代谢 过程的中介物（出现在最终代谢物中），在(检查致癌物质的) 艾姆斯氏试验中由于变异呈 阳性。这些中介物质，在淋巴瘤实验的老鼠体内呈阳性。在细菌细胞实验和哺乳动物细胞 实验中，imatinib（伊马替尼）是呈现非 genotoxic 的。 在一项生殖研究中，在交配前已经服用药物 70 天