制药工程(化学制药方向的药物合成实验总结)

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1、一、目的要求 1.熟悉溴化、Delepine 反应、乙酰化、羟甲基化、Meerwein-Ponndorf-Verley 羰基还原、水解、拆分、二氯乙酰化等反应的原理。 2. 掌握各步反应的基本操作和终点的控制。 3. 熟悉氯霉素及其中间体的立体化学。 4. 了解播种结晶法拆分外消旋体的原理，熟悉操作过程。 5. 掌握利用旋光仪测定光学异构体质量的方法。 二、实验原理 氯霉素的化学名为 1R，2-（-）-1-对硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-1，3-丙二醇， （1R，2R）-（-）-p-nitropHenyl-2-dichloroacetamido-1，3-propanediol。氯 霉素分子中有两

2、个手性碳原子，有四个旋光异构体。化学结构式为：上面四个异构体中仅 1R，2R（-）或 D（-）苏阿糖型有抗菌活性，为临床 使用的氯霉素。 氯霉素为白色或微黄色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。mp.149153。易溶于甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中，微溶于水。比旋度25-25.5（乙酸乙酯）；D25+18.521.5（无水乙醇）。合成路线如下：三、实验方法 （一）对硝基 -溴代苯乙酮的制备 在装有搅拌器、温度计、冷凝管、滴液漏斗的 250 mL 四颈瓶中，加入对硝基 苯乙酮 10 g，氯苯 75 mL，于 2528搅拌使溶解。从滴液漏斗中滴加溴 9.7 g 。首先滴加溴 23 滴，反应液即呈棕

3、红色，10 min 内褪成橙色表示反应开始； 继续滴加剩余的溴，约 11.5 h 加完，继续搅拌 1.5 h，反应温度保持在2528。反应完毕，水泵减压抽去溴化氢约 30 min，得对硝基 -溴代苯乙酮氯苯溶液，备用。 注释： 1. 制备氯霉素的二、实验原理除以对硝基苯乙酮为原料的二、实验原理（对酮 法）外，还有成肟法、苯乙烯法、肉桂醇法、溴苯乙烯法以及苯丝氨酸法等。 2. 冷凝管口上端装有气体吸收装置，吸收反应中生成的溴化氢。 3. 所用仪器应干燥，试剂均需无水。少量水分将使反应诱导期延长，较多水分 甚至导致反应不能进行。4. 若滴加溴后较长时间不反应，可适当提高温度，但不能超过 50，当反

4、应 开始后要立即降低到规定温度。 5. 滴加溴的速度不宜太快，滴加速度太快及反应温度过高，不仅使溴积聚易逸 出，而且还导致二溴化合物的生成。 6. 溴化氢应尽可能除去，以免下步消耗六亚甲基四胺。 思考题： 1. 溴化反应开始时有一段诱导期，使用溴化反应机理说明原因？操作上如何缩 短诱导期？ 2. 本溴化反应不能遇铁，铁的存在对反应有何影响？（二）对硝基 -溴化苯乙酮六亚甲基四胺盐的制备 在装有搅拌器、温度计的 250 mL 三颈瓶中，依次加入上步制备好的对硝基 - 溴代苯乙酮和氯苯 20 mL，冷却至 15以下，在搅拌下加入六亚甲基四胺（乌 洛托品）粉末 8.5 g，温度控制在 28以下，加毕

5、，加热至 3536，保温反 应 1 h，测定终点。如反应已到终点，继续在 3536反应 20 min，即得对硝 基 -溴代苯乙酮六亚甲基四胺盐（简称成盐物），然后冷至 1618，备用。 注释： 1. 此反应需无水条件，所用仪器及原料需经干燥，若有水分带入，易导致产物 分解，生成胶状物。 2. 反应终点测定：取反应液少许，过滤，取滤液 1 mL，加入等量 4% 六亚甲 基四胺氯仿溶液，温热片刻，如不呈混浊，表示反应已经完全。 3. 对硝基 -溴代苯乙酮六亚甲基四胺盐在空气中及干燥时极易分解，因此制成 的复盐应立即进行下步反应，不宜超过 12 h。 4. 复盐成品：mp.118120（分解）。 思

6、考题： 1. 对硝基-溴代苯乙酮与六亚甲基四胺生成的复盐性质如何？ 2. 成盐反应终点如何控制？根据是什么？（三）对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备 在上步制备的成盐物氯苯溶液中加入精制食盐 3 g，浓盐酸 17.2 mL，冷至612，搅拌 35 min，使成盐物呈颗粒状，待氯苯溶液澄清分层，分出氯苯。立即加入乙醇 37.7 mL，搅拌，加热，0.5 h 后升温到 3235，保温反应 5 h。冷至 5以下，过滤，滤饼转移到烧杯中加水 19 mL，在 3236搅拌 30 min，再冷至-2，过滤，用预冷到 23的 6 mL 乙醇洗涤，抽干，得对硝基- -氨基苯乙酮盐酸盐（简称水解物），mp.250（

7、分解），备用。 注释： 1. 对硝基-溴代苯乙酮与六亚甲基四胺（乌洛托品）反应生成季铵盐，然后在 酸性条件下水解成对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐。该反应称 Delepine 反应。 加入精盐在于减小对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的溶解度。 3. 成盐物水解要保持足够的酸度，所以与盐酸的摩尔比应在 3 以上。用量不仅 导致生成醛等副反应（Sommolet 反应），而且对硝基-氨基苯乙酮游离碱本身亦不稳定，可发生双分子缩合，然后在空气中氧化成紫红色吡嗪化合物。此 外，为保持水解液有足够酸度，应先加盐酸后加乙醇，以免生成醛等副反应。 4. 温度过高也易发生副反应，增加醛等副产物的生成。 思考题： 1. 本实验中

8、 Delepine 反应水解时为什么一定要先加盐酸后加乙醇，如果次序 颠倒，结果会怎样？ 2. 对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐是强酸弱碱生成的盐，反应需保持足够的酸度， 如果酸度不足对反应有何影响？(四) 对硝基-乙酰胺基苯乙酮的制备 在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的 250 mL 四颈瓶中，放入上 步制得的水解物及水 20 mL，搅拌均匀后冷至 05。在搅拌下加入醋酐 9 mL。另取 40% 的醋酸钠溶液 29 mL，用滴液漏斗在 30 min 内滴入反应液中，滴加时反应温度不超过 15。滴毕，升温到1415，搅拌 1 h（反应液始终保持在 pH 3.54.5），再补加醋酐 1mL，搅

9、拌 10 min，测定终点。如反应已完全，立即过滤，滤饼用冰水搅成糊状，过滤， 用饱和碳酸氢钠溶液中和至 pH 7.27.5，抽滤，再用冰水洗至中性，抽干，得 淡黄色结晶（简称乙酰化物）,mp.161163。 注释： 1. 该反应需在酸性条件下（pH 3.54.5）进行，因此必须先加醋酐，后加醋酸 钠溶液，次序不能颠倒。 2. 反应终点测定：取反应液少许，加入 NaHCO3 中和至碱性，于 4045温 热 30 min，不应呈红色。若反应未达终点，可补加适量的醋酐和醋酸钠继续酰 化。 乙酰化物遇光易变红色，应避光保存。 思考题： 1. 乙酰化反应为什么要先加醋酐后加醋酸钠溶液，次序不能颠倒 ？

10、 2. 乙酰化反应终点怎样控制，根据是什么？(五) 对硝基-乙酰胺基-羟基苯丙酮的制备 在装有搅拌器、回流冷凝管、温度计的 250 mL 三颈瓶中，投入乙酰化物及乙 醇 15 mL，甲醛 4.3 mL，搅拌均匀后用少量 NaHCO3 饱和溶液调 pH 7.27.5。搅拌下缓慢升温，大约 40 min 达到 3235，再继续升温至3637，直到反应完全。迅速冷却至 0，过滤，用 25 mL 冰水分次洗涤，抽滤，干燥得对硝基-乙酰胺基-羟基苯丙酮（简称缩合物），mp.166167。注释： 1. 本反应碱性催化的 pH 值不宜太高，pH 7.27.5 较适宜。pH 过低反应不易 进行，pH 大于 7

11、.8 时有可能与两分子甲醛形成双缩合物。甲醛的用量对反应也有一定影响，如甲醛过量太多，亦有利于双缩合物的形成； 用量过少，可导致一分子甲醛与两分子乙酰化物缩合。为了减少上述副反应，甲醛用量控制在过量 40%左右（摩尔比约为 1 ：1.4） 为宜。 2. 反应温度过高也有双缩合物生成，甚至导致产物脱水形成烯烃。 3. 反应终点测定：用玻棒蘸取少许反应液于载玻片上，加水 1 滴稀释后置显微 镜下观察，如仅有羟甲基化合物的方晶而找不到乙酰化物的针晶，即为反应终 点（约需 3 h）。 思考题： 1. 影响羟甲基化反应的因素有那些？如何控制？ 2. 羟甲基化反应为何选用 NaHCO3 作为碱催化剂？能否

12、用 NaOH，为什么？ 3. 羟甲基化反应终点如何控制？（六）异丙醇铝的制备 在装有搅拌器、回流冷凝管、温度计的三颈瓶中依次投入剪碎的铝片 2.7 g，无 水异丙醇 63 mL 和无水三氯化铝 0.3 g。在油浴上回流加热至铝片全部溶解， 冷却到室温，备用。 注释： 1. 所用仪器、试剂均应干燥无水。 2. 回流开始要密切注意反应情况，如反应太剧烈，需撤去油浴，必要时采取适 当降温措施。 3. 如果无水异丙醇、无水三氯化铝质量好，铝片剪得较细，反应很快进行，约 需 1-2 h，即可完成。(七) DL-苏阿糖型-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇的制备 在上步制备异丙醇铝的三颈瓶中加入无水

13、三氯化铝 1.35 g，加热到 4446， 搅拌 30 min。降温到 30，加入缩合物 10 g。然后缓慢加热，约 30 min 内升 温到 5860，继续反应 4 h。冷却到 10以下，滴加浓盐酸 70 mL。滴毕， 加热到 7075，水解 2 h（最后 0.5 h 加入活性炭脱色），趁热过滤，滤液冷 至 5以下，放置 1 h。过滤析出的固体，用少量 20% 盐酸（预冷至 5以下） 8 mL 洗涤。然后将固体溶于 12 mL 水中，加热到 45，滴加 15% NaOH 溶 液到 pH 6.57.6。过滤，滤液再用 15% NaOH 调节到 pH 8.49.3，冷却至5以下，放置 1 h。抽

14、滤，用少量冰水洗涤，干燥，得 DL-苏阿糖型-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇（DL-氨基物），mp.143145。 注释： 1. 滴加浓盐酸时温度迅速上升，注意控制温度不超过 50。滴加浓盐酸促使 乙酰化物水解，脱乙酰基，生成 DL-氨基物盐酸盐，反应液中盐酸浓度大致在20%以上，此时 AL(OH)3 形成了可溶性的 AlCl3-HCl 复合物，而 DL-氨基物盐 酸盐在 50以下溶解度小，过滤除去铝盐。 2. 用 20% 盐酸洗涤的目的是除去附着在沉淀上的铝盐。 3. 用 15% NaOH 溶液调节反应液到 pH 6.57.6，可以使残留的铝盐转变成 AL(OH)3 絮状沉淀过滤除

15、去。 4. 还原后所得产物除 DL-苏阿糖型异构体外，尚有少量 DL-赤藓糖型异构体存 在。由于后者的碱性较前者强，且含量少，在 pH 8.49.3 时，DL-苏阿糖型异 构体游离析出，而 DL-赤藓糖型异构体仍留在母液中而分离。 思考题： 1. 制备异丙醇铝的关键有哪些？ 2. Meerwein-Ponndorf-Verley 还原反应中加入少量 AlCl3 有何用？ 3. 试解释异丙醇铝异丙醇还原 DL-对硝基-乙酰胺基-羟基苯丙酮主要生 成 DL-苏阿糖型氨基物的理由。 4. 还原产物 1-对硝基苯基-2-乙酰氨基-1，3-丙二醇水解脱乙酰基，为什么用 HCl 而不用 NaOH 水解？水

16、解后产物为什么用 20 %盐酸洗涤？ 5. “氨基醇”盐酸盐碱化时为什么要二次碱化？(八) D -（-）-1-对硝基苯基-氨基-1，3-丙二醇的制备 1. 拆分 在装有搅拌器、温度计的 250 mL 三颈瓶中投入 DL-氨基物 5.3 g，L-氨基物 2.1 g，DL-氨基物盐酸盐 16.5 g 和蒸馏水 78 mL。搅拌，水浴加热，保持温度 在 6163反应约 20 min，使固体全部溶解。然后缓慢自然冷却至 45，开 始析出结晶。再在 70 min 内缓慢冷却至 2930，迅速抽滤，用热蒸馏水 3 mL（70）洗涤，抽干，干燥，得微黄色结晶（粗 L-氨基物），mp.157159。滤液中再加入 DL-氨基物 4.2 g，按上法重复操作，得粗 D-氨基物。 2. 精制 在 100 mL 烧杯中加入 D-或 L-