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1、自上世纪八十年代后期以来,大规模循证医学研究证实了他汀良好的调脂疗效和显著的心血管保护作用,使之逐渐成为心血管疾病一级、二级预防的基础用药。2001 年西立伐他汀因增加严重肌炎和致命性横纹肌溶解发生率而退市,引发了全世界对他汀安全性的密切关注。2002 年美国心脏病学会/美国心脏学会/美国国立心肺血液研究所(ACC/AHA/NHLBI)为此公布了他汀使用及其安全性的临床建议。随着 PRIMO 研究的公布,人们对他汀治疗中出现肌肉相关不良反应(MRSE)的相关因素有了进一步认识。2008 年 2 月,美国心脏病学杂志发表了一项针对 MRSE 的研究结果,入组人群是因他汀治疗出现肌痛而停药的患者。
2、这个研究为坚持他汀治疗、规避肌病风险提供了新的实证。MRSE,他汀前进道路上的羁绊目前已知他汀除抑制胆固醇合成外,还具有抗炎、抗血栓形成作用,能够显著减少心脑血管事件。即使对胆固醇水平正常者,他汀仍可发挥心血管保护作用。荟萃分析证实,他汀每治疗 1000 例患者,可减少心血管事件 37 例。全世界大约有 2500 万例患者接受他汀治疗,其中 5%10%,即约 125250 万例患者可出现 MRSE。因 MRSE 活动严重受限而卧床或不能工作而退出他汀治疗者占4%。MRSE 包括肌痛、肌炎、肌病、横纹肌溶解。肌痛表现为肌肉疼痛或无力,不伴磷酸肌酸激酶(CK)升高。肌炎既有肌肉症状又有 CK 轻度
3、升高。肌病既有肌肉症状,又有 CK 升高大于正常值上限的 510 倍。横纹肌溶解是最严重的肌病,除了肌肉症状及 CK 显著升高(大于正常上限 10 倍或1 万 IU/L)外,最显著的特征是出现肌红蛋白血症和肌红蛋白尿,严重者因肾功能衰竭而死亡。MRSE 的机制目前仍不清楚,可能与辅酶 Q10 缺乏和线粒体呼吸功能受损导致的能量生成障碍有关。部分 MRSE 患者可能与已存在的代谢性疾病或易感性有关。他汀可恶化运动诱导的骨骼肌损伤,可能伴有泛素-蛋白酶体途径的参与。有研究显示硒蛋白缺乏可能也参与了 MRSE 的发病。大部分他汀主要经肝脏 CYP450 酶系的 3A4 同工酶代谢,如辛伐他汀、阿托伐
4、他汀、洛伐他汀。50%60%以上的其他药物也经该同工酶代谢,如环孢菌素、大环内酯类抗生素、维拉帕米等。他汀与这些药物同时应用时,容易发生药物相互作用,从而增加他汀的 MRSE 风险。氟伐他汀主要依赖 CYP450 2C9代谢,药物间相互作用极少(图 1),能够与临床常用心血管药物(如钙拮抗剂、氯吡格雷、贝特类、地高辛、烟酸)安全合用。此外,P 糖蛋白是参与药物吸收和分布的蛋白转运体,负责从肠道、肾脏和肝细胞中主动转运药物。大部分他汀均为 P 糖蛋白底物,地高辛等药物也是 P 糖蛋白底物,但氟伐他汀则不是,这也使得氟伐他汀的药物间相互作用风险更低。PRIMO,透析他汀 MRSE 详情PRIMO
5、研究是迄今最详细的有关他汀肌肉症状的观察性研究,共入选了7924 例未经选择的大剂量他汀治疗患者(阿托伐他汀 4080 mg/d,氟伐他汀80 mg/d,普伐他汀 40 mg/d 或辛伐他汀 4080 mg/d)。MRSE 发生率为10.5%,大约 40%出现于他汀治疗 1 个月时。有肌肉症状的患者(832 例)中,38%因肌痛使日常活动中度受限,4%严重受限而卧床或不能工作。多变量危险因素分析显示,最重要的危险因素分别是肌痛病史(OR=10.12,P80 岁)患者,以女性多见;体型瘦小、虚弱者; 多系统疾病者,如慢性肾功能不全,尤其由糖尿病所致慢性肾功能不全; 合用多种药物者; 围手术期;
6、合用特殊药物或饮食(如酗酒)时; 剂量过大者。以上人群应用他汀进行治疗时,在选择他汀及监测的时候更应该关注安全性。PRIMO 研究及最新发表的研究表明,氟伐他汀 80 mg/d 具有出色的安全性及良好的疗效,在冠心病防治中同样可发挥积极的作用。11 月 22 日消息-加拿大的研究人员近期发现，大剂量的辛伐他汀可以导 致线粒体缺失，从而在他汀类药物相关性肌病的发病机制中扮演了重要角色。 为了验证他汀类药物是否会改变肌肉线粒体 DNA（mtDNA）水平，英国哥伦比 亚大学的研究生 Brian Schick 在 Helene Cote 副教授的指导下完成了项相关 研究。共有 48 名高胆固醇入组，随
7、机进入安慰剂组（n=16） 、40mg/d 的 阿托伐他汀治疗组（n=16）和 80mg/d 辛伐他汀治疗组（n=16） ，疗程为 8 周。 分别于入组时和治疗结束时进行肌肉活检，并采用 rt-PCR 技术检测 mtDNA 水 平。所有入组者先前均未接受过他汀类药物治疗，治疗过程中也无人出现肌肉 疼痛或血肌酐水平的升高。结果发现，辛伐他汀治疗组患者的 mtDNA 水平显 著下降（平均下降了 47%，P=0.001） ，但未在安慰剂组和阿托伐他汀治疗组中 观察到该现象。研究人员指出，大剂量他汀类药物仅治疗 8 周、即使是在患者 没有肌痛或血肌酐升高等情况下也会出现骨骼肌线粒体 DNA 水平的显著下降。 这意味着他汀类药物可能对骨骼肌线粒体存在着亚临床不良反应，是导致他汀 类药物相关性肌病的主要病因。
