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1、中国食品药品检定研究院中国食品药品检定研究院化药所药理室化药所药理室药品检验方法的质量评价药品检验方法的质量评价谭德讲谭德讲 前言 (Foreword)讨论与结论(Discussion &Conclusion)方法质量控制体系的组成 (Components of the Control system)最新研究进展(Recent progress)实例(Examples)Outline进入量化管理时代进入量化管理时代美国美国FDA：药品质量办公室“质量情报、风险分析和建模处质量情报、风险分析和建模处”仿制药办公室设立“定量方法与建模处定量方法与建模处”中国：中国：量化管理的核心-数据科学量化管理
2、的核心-数据科学理化模拟、统计分析理化模拟、统计分析 量化管理是质量评价中的科学化需求量化管理是质量评价中的科学化需求方法评估方法评估工艺优化、质量标准的制定、稳定性与效期工艺优化、质量标准的制定、稳定性与效期前言-药品生产及质量控制前言-Methodology生产检测研发生产检测研发数据处理 和解释数据处理 和解释统计学是数 据分析工具：统计学是数 据分析工具：1.分析数据， 找出变异性来 源。分析数据， 找出变异性来 源。2.科学决策。科学决策。药品质量控制药品质量控制方法研究：方法研究：建立建立确认确认比较比较 方法应用方法应用两大支柱两大支柱可靠合理可靠合理检测或 评价的方法检测或 评
3、价的方法方法确认（方法确认（procedure validation）是确证一个方法从系统建立到证明其达到预期用途（intended use），并形成正式文件的过程。方法确认的作用方法确认的作用保障实验结果具有准确性、可靠性、一致性结果具有准确性、可靠性、一致性对于新建方法，在其建立过程中，方法确认各参数的结果是否达到其预期要求是准确判断方法适用性方法适用性(fit-for use)的重要指标对于已建方法，可根据方法确认的结果来测定系统适用性系统适用性(system suitability)标准，从而可长期监测方法运行的性能。前言-Validation及其作用及其作用前言-前言-目前在方法评价
4、中的问题目前在方法评价中的问题1.对对Validation指标是否满足方法的用途、出现指标是否满足方法的用途、出现OOS的概率是多大等没有任何评估的概率是多大等没有任何评估只计算出准确度、精密度、线性、范围、检测限、定量限、耐用性等，2.Validation中参数可靠性（把握度）不足中参数可靠性（把握度）不足缺乏严格地实验设计3.方法不经严格论证，随意替代更换方法不经严格论证，随意替代更换在仿制药一致性评价中出现原研药不合格的现象前言 (Foreword)讨论与结论(Discussion &Conclusion)方法质量控制体系的组成 (Components of the Control sy
5、stem)最新研究进展(Recent progress)实例(Examples)Outline历史回顾历史回顾Validation1990年年 USP22-NF17Verification2007 USP30-NF25Transfer2012 USP35-NF30XIXA药品质量标准分 析方法验证指导原则药品质量标准分 析方法验证指导原则USP:1990 ChP:2000XIXO药品微生物检 验替代方法验证指 导原则药品微生物检 验替代方法验证指 导原则USP:2000 ChP:20109012生物样品定量分 析方法验证指导原则生物样品定量分 析方法验证指导原则USP:2013 ChP:201
6、55年研究计划年研究计划 (2011-2015)近五年的最新研究进展近五年的最新研究进展1. 引入生命周期和引入生命周期和QbD理念，拓展了现有的理念，拓展了现有的“确认确认”概念概念2. 根据根据Analytical Target Profile理念和相关理论，对原确认参数进行评价归类。理念和相关理论，对原确认参数进行评价归类。3. 配套建立起各确认参数计算与评价的统计方法及计算原理配套建立起各确认参数计算与评价的统计方法及计算原理方法评估的验收标准体系方法评估的验收标准体系拓展了现有的“确认”概念 整理并提出参数验收标准拓展了现有的“确认”概念 整理并提出参数验收标准确认确认 Analyt
7、ical procedure validation (1225)替代替代 Alternative research验证验证 Analytical procedure Verification (1226)转移转移 Analytical procedure Transfer (1224)方法建立方法建立 Method Development (1032)想法与 设计想法与 设计 Initial Idea应用应用 Analytical Procedure in Routine use公认或法定公认或法定 Validation of Analytical Procedure for being OF
8、FICIAL COMPENDIAL USEQbD理念理念Lifecycle approach理念促 进了概念的拓展理念促 进了概念的拓展仅提出各种参数，无 对这些参数的达到标 准提出要求。无法分 析是否满足预期要求仅提出各种参数，无 对这些参数的达到标 准提出要求。无法分 析是否满足预期要求ATP理念理念+相关理论相关理论提出参数的判 断标准，以确 保方法的准确 可靠提出参数的判 断标准，以确 保方法的准确 可靠对原有确认参数的评价归类表对原有确认参数的评价归类表实验类型实验类型I类（原料及活性成分等的定量分析）II类I类（原料及活性成分等的定量分析）II类a（定量实验）II类（定量实验）II
9、类a（半定量实验）III类（对溶出等性能特征进行测定）IV类（半定量实验）III类（对溶出等性能特征进行测定）IV类（Identification tests）参数参数12251225120012001225122512001200122512251200120012251225120012001225122512001200准确度准确度Y Y1 1Y Y3 3? ?N N? ?1 1N NN N精密度精密度Y Y1 1Y Y4 4N N4 4Y Y1 1N N4 4专属性专属性Y Y2 2Y Y2 2Y Y2 2? ?2 2Y Y2 2检测限检测限N NN NN NN NY Y5 5? ?N
10、 NN NN N定量限定量限N NN NY Y3 3N NN N? ?N NN NN N线性线性Y Y1 1Y Y3 3N NN N? ?1 1N NN N范围范围Y Y1 1Y Y3 3? ?N N? ?1 1N NN N表1 对中不同类别实验方法的参数选择转化表1 对中不同类别实验方法的参数选择转化注：实验类型请参见注：实验类型请参见USP 1：精密度：精密度-准确度准确度 &范围范围 2：专属性：专属性 3：准确度：准确度 4：精密度：精密度 5：可检测性：可检测性 Y：表示该项应该提供；：表示该项应该提供；N：表示该项不必提供；？：表示在件中没明确：表示该项不必提供；？：表示在件中没明
11、确1.引入统计效能统计效能概念评价方法的把握度或确定重复性研究的样本量2.引入容忍区间容忍区间和预测区间预测区间分别确立参数的验收标准和预测未来失败率3.使用统计等效性统计等效性的双单侧检验（TOST）、AIC(corrected Akaike Information Criterion)和Bayesian分析等评价所建立模型的可靠性配套建立起各确认参数计算与评价 的统计方法及计算原理配套建立起各确认参数计算与评价 的统计方法及计算原理各种方法的验收标准体系各种方法的验收标准体系 给出理化试验各参数确认设计和验收标准 建立了单独的生物活性测定方法（ 给出理化试验各参数确认设计和验收标准 建立了
12、单独的生物活性测定方法（Bioassay）确认指导原则，并给出方法评价标准 提出了新（补充）方法替代原法定方法的）确认指导原则，并给出方法评价标准 提出了新（补充）方法替代原法定方法的“等效或优于等效或优于”的统计比较原则的统计比较原则方法的质量 控制体系方法的质量 控制体系理化方法的质量评价体系理化方法的质量评价体系生物活性测定方法确认 的验收标准生物活性测定方法确认 的验收标准对新方法替代原法定方法 提出“等效或优于”的统 计比较原则对新方法替代原法定方法 提出“等效或优于”的统 计比较原则方法质量控制体系的组成 (Components of the Control system)最新研究
13、进展(Recent progress)前言 (Foreword)讨论与结论(Discussion &Conclusion)实例(Examples)Outline一、理化方法的质量评价体系一、理化方法的质量评价体系精密度-准确度 & 范围的评价标准Acceptance Criteria for evaluation of精密度-准确度 & 范围的评价标准Acceptance Criteria for evaluation of Precision-Accuracy & rangePrecision-Accuracy & range可测性的评价标准 Acceptance Criteria for
14、evaluation of 可测性的评价标准 Acceptance Criteria for evaluation of DetectabilityDetectability准确度的评价标准 Acceptance Criteria for evaluation of 准确度的评价标准 Acceptance Criteria for evaluation of AccuracyAccuracy专属性的评价标准 Acceptance Criteria for evaluation of 专属性的评价标准 Acceptance Criteria for evaluation of Specifici
15、tySpecificity精密度的评价标准 Acceptance Criteria for evaluation of 精密度的评价标准 Acceptance Criteria for evaluation of PrecisionPrecision评价 体系评价 体系精密度精密度-准确度准确度-范围范围 for I、III类方法类方法专属性专属性(specificity) 的判断标准的判断标准对于非分离型的方法的实验方案对于非分离型的方法的实验方案1.标准溶液标准溶液：2.加干扰的标准样：加干扰的标准样：利用与标准样相同的浓度，并在利用与标准样相同的浓度，并在其中加入每一特定杂质和非特定杂质
16、。要求每个特其中加入每一特定杂质和非特定杂质。要求每个特定杂质的浓度为规定值的定杂质的浓度为规定值的10倍倍，非特定杂质的浓度，非特定杂质的浓度为为1.0%3.测定：测定：包括标准样和加干扰的标准样。包括标准样和加干扰的标准样。专属性专属性(specificity) 的判断标准的判断标准对于非分离型的方法的判断标准对于非分离型的方法的判断标准1.在Assay中，要保证因干扰造成的偏倚不超过在“精密度-准 确度”研究中所测偏倚的1/3。验收标准为 “标准溶液与加 样标准溶液中药品物质检测信号的差异百分比验收标准为 “标准溶液与加 样标准溶液中药品物质检测信号的差异百分比 1%”2.在impurity法中，要保证因干扰造成的偏倚不得超过“精密度” 研究中所测精密度的1/3。验收标准（假设杂质限为验收标准（假设杂质限为0.1%）：）： 为“标准溶液与加样标准溶液中杂质浓度的差异百分比为“标准溶液与加样标准溶液中杂质浓度的差异
