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1、仿制药质量一致性评价 带来的机遇和挑战带来的机遇和挑战金少鸿金少鸿中国食品药品检定研究院中国食品药品检定研究院一一、仿制药质量一致性评价的内涵和要求仿制药质量一致性评价的内涵和要求一一、仿制药质量一致性评价的内涵和要求仿制药质量一致性评价的内涵和要求二二、仿制药质量一致性评价对企业的挑战仿制药质量一致性评价对企业的挑战二二、仿制药质量一致性评价对企业的挑战仿制药质量一致性评价对企业的挑战三、仿制药质量一致性评价给企业带来的机遇三、仿制药质量一致性评价给企业带来的机遇四、开展仿制药质量一致性评价的思路和策略四、开展仿制药质量一致性评价的思路和策略一一、仿制药质量一致性评价的内涵和要求仿制药质量一
2、致性评价的内涵和要求一一、仿制药质量一致性评价的内涵和要求仿制药质量一致性评价的内涵和要求（一）我国化学药品的概况（一）我国化学药品的概况?我国化学药品95以上系仿制，我国化学药品95以上系仿制， 仅仿标准仅仿标准，不仿品种不仿品种，仅仿标准仅仿标准，不仿品种不仿品种，?品种结构不合理：集中为抗感染、电解质、营养药、消化系统品种结构不合理：集中为抗感染、电解质、营养药、消化系统?制剂研究水平不高：简单的剂型改变，盐酸左氧氟沙星片：93；制剂研究水平不高：简单的剂型改变，盐酸左氧氟沙星片：93； 盐酸左氧氟沙星胶囊：69；硝苯地平片267；硝苯地平胶囊23； 硝苯地平缓释片：29；硝苯地平缓释胶
3、囊：3盐酸左氧氟沙星胶囊：69；硝苯地平片267；硝苯地平胶囊23； 硝苯地平缓释片：29；硝苯地平缓释胶囊：3?某些品种重复申报重复批准很多某些品种重复申报重复批准很多：左氧氟沙星注射液左氧氟沙星注射液：416416?某些品种重复申报重复批准很多某些品种重复申报重复批准很多：左氧氟沙星注射液左氧氟沙星注射液：416416 注射用头孢曲松钠：340 ；注射用头孢他啶：341注射用头孢曲松钠：340 ；注射用头孢他啶：341临床上有“国产仿制品”疗效不如“原研品”临床上有“国产仿制品”疗效不如“原研品”20082008年以来国家对上市药品计划抽验的要求年以来国家对上市药品计划抽验的要求20082
4、008年以来国家对上市药品计划抽验的要求年以来国家对上市药品计划抽验的要求?发现合格的仿制产品与原研产品的质量差距发现合格的仿制产品与原研产品的质量差距?发现合格的产品可能存在的质量隐患发现合格的产品可能存在的质量隐患?发现现有质量标准或检验方法存在的不足发现现有质量标准或检验方法存在的不足以期通过国家计划抽验,能促进生产企业健以期通过国家计划抽验,能促进生产企业健 康发展康发展-提高质量提高质量，确保上市药品安全确保上市药品安全、康发展康发展-提高质量提高质量，确保上市药品安全确保上市药品安全、 有效有效（二）近年来国家计划抽验发现的问题（二）近年来国家计划抽验发现的问题1 1、提出了剂型的
5、合理性提出了剂型的合理性1 1、提出了剂型的合理性提出了剂型的合理性 2、揭示了改进生产工艺的关键点2、揭示了改进生产工艺的关键点 3 3、发现了包装材料对产品质量的影响发现了包装材料对产品质量的影响3 3、发现了包装材料对产品质量的影响发现了包装材料对产品质量的影响 4.4.提示了处方的科学性提示了处方的科学性4.4.提示了处方的科学性提示了处方的科学性 5.初步发现了国内外固体口服制剂的5.初步发现了国内外固体口服制剂的 质量差异质量差异质量差异质量差异 6.6.揭示了部分不规范企业的违规行为揭示了部分不规范企业的违规行为6.6.揭示了部分不规范企业的违规行为揭示了部分不规范企业的违规行为
6、1.1.提出了剂型合理性提出了剂型合理性1.1.提出了剂型合理性提出了剂型合理性 探讨了含药大输液剂型合理性探讨了含药大输液剂型合理性1）氢溴酸高乌甲素注射剂1）氢溴酸高乌甲素注射剂 从毛茛科高乌头提取，上世纪七十年代国内分 离得到高乌甲素，制成氢溴酸盐，并制成注射从毛茛科高乌头提取，上世纪七十年代国内分 离得到高乌甲素，制成氢溴酸盐，并制成注射 剂（粉针、水针和大输液）剂（粉针、水针和大输液）注射用氢溴酸高乌甲素注射用氢溴酸高乌甲素棕色或透明西林瓶棕色或透明西林瓶 注射用氢溴酸高乌甲素注射用氢溴酸高乌甲素棕色或透明西林瓶棕色或透明西林瓶 4mg；8mg 氢溴酸高乌甲素注射液棕色或透明安瓿氢溴
7、酸高乌甲素注射液棕色或透明安瓿 2ml：4mg；2ml：8mg 氢溴酸高乌甲素葡萄糖注射液透明输液玻瓶氢溴酸高乌甲素葡萄糖注射液透明输液玻瓶 250ml：氢溴酸高乌甲素：氢溴酸高乌甲素4mg与葡萄糖与葡萄糖12.5g 氢溴酸高乌甲素氯化钠注射液透明输液玻瓶氢溴酸高乌甲素氯化钠注射液透明输液玻瓶 250ml：氢溴酸高乌甲素氢溴酸高乌甲素4mg与氯化钠与氯化钠2 5g 250ml：氢溴酸高乌甲素氢溴酸高乌甲素4mg与氯化钠与氯化钠2.5g灭菌工艺对氢溴酸高乌甲素注射剂中有 关物质的影响100关物质的影响100流通蒸汽流通蒸汽30分钟分钟 杂质杂质10.3%30分钟分钟 总杂质总杂质2.3%灭菌后杂
8、质量增加，主要为杂质灭菌后杂质量增加，主要为杂质1115蒸汽蒸汽 杂质杂质14.0%样品在样品在115灭菌灭菌条件下稳定性差条件下稳定性差 30分钟分钟杂质杂质 总杂质总杂质4.0%条件下稳定性差条件下稳定性差应考虑含药大输液应考虑含药大输液121蒸汽蒸汽 杂质杂质14.3%总杂质总杂质4 4%剂型存在的必要性剂型存在的必要性15分钟分钟 总杂质总杂质4.4%2）卡络磺钠注射剂2）卡络磺钠注射剂卡络磺钠为一血管止血剂卡络磺钠为一血管止血剂，国外仅国外仅日本药日本药卡络磺钠为一血管止血剂卡络磺钠为一血管止血剂，国外仅国外仅日本药日本药 局方15 版收载该品原料，国内已有局方15 版收载该品原料，
9、国内已有 注射用卡络磺钠注射用卡络磺钠（2020、4040、6060、80mg80mg）注射用卡络磺钠注射用卡络磺钠（2020、4040、6060、80mg80mg） 卡络磺钠注射液 （2ml：20mg,5ml:20mg)卡络磺钠注射液 （2ml：20mg,5ml:20mg) 卡络磺钠氯化钠注射液 (100ml:80mg/0.9氯化钠）卡络磺钠氯化钠注射液 (100ml:80mg/0.9氯化钠）稳定性研究发现：注射用卡络磺钠卡络磺稳定性研究发现：注射用卡络磺钠卡络磺 钠注射液钠注射液 卡络磺钠氯化钠注射液卡络磺钠氯化钠注射液钠注射液钠注射液 卡络磺钠氯化钠注射液卡络磺钠氯化钠注射液3)3)阿奇
10、霉素大容量注射剂阿奇霉素大容量注射剂3)3)阿奇霉素大容量注射剂阿奇霉素大容量注射剂阿奇霉素是红霉素经化学修饰后得到的半合成大环内酯类阿奇霉素是红霉素经化学修饰后得到的半合成大环内酯类 抗生素抗生素，是目前我国临床上使用最多的是目前我国临床上使用最多的抗生素抗生素，主要有口主要有口抗生素抗生素，是目前我国临床上使用最多的是目前我国临床上使用最多的抗生素抗生素，主要有口主要有口 服和注射两种剂型服和注射两种剂型我国已批准阿奇霉素上市的注射剂均系阿奇霉素加入各 种酸后形成的各种阿奇霉素盐。包括与盐酸、亚硫氢酸、我国已批准阿奇霉素上市的注射剂均系阿奇霉素加入各 种酸后形成的各种阿奇霉素盐。包括与盐酸
11、、亚硫氢酸、 硫酸硫酸、磷酸磷酸、枸橼酸枸橼酸、马来酸马来酸、门冬氨酸门冬氨酸、谷氨酸谷氨酸、乳酸乳酸硫酸硫酸、磷酸磷酸、枸橼酸枸橼酸、马来酸马来酸、门冬氨酸门冬氨酸、谷氨酸谷氨酸、乳酸乳酸 、乳糖酸和苹果酸等11种不同的有机、无机酸形成的盐， 既有粉针还有大容量阿奇霉素氯化钠,阿奇霉素葡萄糖注、乳糖酸和苹果酸等11种不同的有机、无机酸形成的盐， 既有粉针还有大容量阿奇霉素氯化钠,阿奇霉素葡萄糖注 射液射液射液射液C H3NC H3H3CH OH3CH ONO HC H3OC H3O C H3H3COOC H3H OH3CH3CH OO HO HOC H3O O H3CO HC H3H3CA
12、z i t h r o m y c i n A国外批准上市的仅有注射用国外批准上市的仅有注射用枸橼酸枸橼酸国外批准上市的仅有注射用国外批准上市的仅有注射用枸橼酸枸橼酸 阿奇霉素一种粉针阿奇霉素一种粉针阿奇霉素大容量注射剂对热不稳定阿奇霉素大容量注射剂对热不稳定阿奇霉素大容量注射剂对热不稳定阿奇霉素大容量注射剂对热不稳定阿奇霉素大容量注射剂对热不稳定阿奇霉素大容量注射剂对热不稳定阿奇霉素大容量注射剂对热不稳定阿奇霉素大容量注射剂对热不稳定注射用枸橼酸阿奇霉素注射用枸橼酸阿奇霉素盐酸阿奇霉素盐酸阿奇霉素注射用枸橼酸阿奇霉素注射用枸橼酸阿奇霉素盐酸阿奇霉素盐酸阿奇霉素阿奇霉素葡萄糖注射液阿奇霉素葡萄
13、糖注射液HPLC图图4)氯解磷定注射液氯解磷定注射液4)氯解磷定注射液氯解磷定注射液氯解磷定是国家基本药物,主要用于解救有机磷酸氯解磷定是国家基本药物,主要用于解救有机磷酸 酯类杀虫剂的中毒 USP仅收载注射用氯解磷定,我国为注射液USP仅收载注射用氯解磷定,我国为注射液 通过探索性研究发现:氯解磷定水溶液很容易形成 反式异构体并达到4.5%左右动态平衡,因此要解反式异构体并达到4.5%左右动态平衡,因此要解 决杂质含量过高的问题，必须考虑我国水针剂 型的合理性型的合理性异构体异构体异构体异构体2.提示了改进生产工艺的关键点2.提示了改进生产工艺的关键点异构体异构体异构体异构体对盐酸洛贝林注射
14、液探索性研究中，发现制剂中顺式对盐酸洛贝林注射液探索性研究中，发现制剂中顺式 洛贝林易于转化为反式洛贝林洛贝林易于转化为反式洛贝林，MSMS法证实盐酸洛贝林法证实盐酸洛贝林洛贝林易于转化为反式洛贝林洛贝林易于转化为反式洛贝林，MSMS法证实盐酸洛贝林法证实盐酸洛贝林 注射液中存在顺反式洛贝林转换的问题;注射液中存在顺反式洛贝林转换的问题;相同洛贝林剂量下，含30%反式洛贝林注射液呼吸兴奋作 用仅为不含反式洛贝林注射液效果的一半；表明反式相同洛贝林剂量下，含30%反式洛贝林注射液呼吸兴奋作 用仅为不含反式洛贝林注射液效果的一半；表明反式 洛贝林的呼吸兴奋作用明显低于顺式洛贝林洛贝林的呼吸兴奋作用
15、明显低于顺式洛贝林。洛贝林的呼吸兴奋作用明显低于顺式洛贝林洛贝林的呼吸兴奋作用明显低于顺式洛贝林。pHpH是异构化的决定因素是异构化的决定因素，pHpH越高异构化程度越高越高异构化程度越高。其次其次pHpH是异构化的决定因素是异构化的决定因素，pHpH越高异构化程度越高越高异构化程度越高。其次其次 是温度，是异构化的加速因素，温度越高异构化程度 越高是温度，是异构化的加速因素，温度越高异构化程度 越高有关物质研究有关物质研究采用高效液相色谱梯度洗脱法采用高效液相色谱梯度洗脱法顺式洛贝林对照品顺式洛贝林对照品采用高效液相色谱梯度洗脱法采用高效液相色谱梯度洗脱法色谱柱：Waters Symmetr
16、yShieldT色谱柱：Waters SymmetryShieldT MRP18,5um,250MRP18,5um,2504.6mm4.6mm；流动相流动相：MRP18,5um,250MRP18,5um,2504.6mm4.6mm；流动相流动相： 50mmol/L的磷酸二氢钾缓冲液（磷 酸调pH3.0）和乙腈按梯度表进行洗50mmol/L的磷酸二氢钾缓冲液（磷 酸调pH3.0）和乙腈按梯度表进行洗 脱脱，流速流速1.0ml/min1.0ml/min、柱温柱温3030、脱脱，流速流速1.0ml/min1.0ml/min、柱温柱温3030、 停止时间90min停止时间90min低波长210 nm处能检出更多杂质低波长210 nm处能检出更多杂质建立的方法能对盐酸洛贝林注射液和 极端热压灭菌
