邓海根-确认与验证生命周期中若干问题探讨

《邓海根-确认与验证生命周期中若干问题探讨》由会员分享，可在线阅读，更多相关《邓海根-确认与验证生命周期中若干问题探讨（36页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、确认与验证验证生命周期中确认与验证验证生命周期中 -若干问题探讨若干问题探讨邓海根邓海根 DH 2015-08-16 SH我国法规的要求我国法规的要求 食品药品监管总局 食品药品监管总局 2015年年5月月26日日CGMP 附件附件2确认与验证确认与验证 没有象欧盟那样编制附录的序列号没有象欧盟那样编制附录的序列号 第二条第二条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以 证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认和 验证的范围和程度应根据风险评估的结果确认。确认 与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程。企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以 证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认和 验

2、证的范围和程度应根据风险评估的结果确认。确认 与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程。中国药品质量受权人协会（w w w .cp q p a .co m )上海会议我国法规的要求我国法规的要求 续续 第二十七条第二十七条 在产品生命周期中，应当进行持续工艺确 认，对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析， 以确保工艺和产品质量始终处于受控状态。在产品生命周期中，应当进行持续工艺确 认，对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析， 以确保工艺和产品质量始终处于受控状态。 在国家局的在国家局的 附件附件2确认与验证中，五次提到确认与验证中，五次提到“产品 生命周期产品 生命周期”，可以看出，确认与验证

3、在产品生命周期中 ，对产品质量具有重要意义，可以看出，确认与验证在产品生命周期中 ，对产品质量具有重要意义 有必要关注：欧盟对有必要关注：欧盟对“确认与验证确认与验证” 的提法，以加深对 我国法规涵义的理解。的提法，以加深对 我国法规涵义的理解。什么是产品生命周期？什么是产品生命周期？产品及工艺开发产品及工艺开发产品退 出市场产品退 出市场技术转移技术转移商业化生产商业化生产生命周期始于工艺开发，直至产品退出市场，此过程验证、监控、措施、 不断改进贯窜始终。因此，可以说，确认和验证贯穿产品生命周期的全过 程，包括工程设计生命周期始于工艺开发，直至产品退出市场，此过程验证、监控、措施、 不断改进

4、贯窜始终。因此，可以说，确认和验证贯穿产品生命周期的全过 程，包括工程设计 。中国药品质量受权人协会（w w w .cp q p a .co m )上海会议欧盟附录要求欧盟附录要求/ 2015-03-30 Annex 15: Qualification and Validation 欧盟欧盟GMP附录附录 15 确认与验证确认与验证 General 通则通则 A quality risk management approach should be applied throughout the lifecycle of a medicinal product. As part of a qual

5、ity risk management system, decisions on the scope and extent of qualification and validation should be based on a justified and documented risk assessment of the facilities, equipment, utilities and processes. Retrospective validation is no longer considered an acceptable approach 欧盟附录要求欧盟附录要求 / 20

6、15-03-30 Annex 15: Qualification and Validation 确认与验证确认与验证 General 通则通则 在药品的整个生命周期内，应采用质量风险管理的 方法。质量风险管理系统要求，对厂房、设备、公 用系统和工艺作风险评估，根据科学并有文件支持 的评估结果，来决定确认与验证的范围及内容。回 顾性验证不再被认为是一种可接受的方式在药品的整个生命周期内，应采用质量风险管理的 方法。质量风险管理系统要求，对厂房、设备、公 用系统和工艺作风险评估，根据科学并有文件支持 的评估结果，来决定确认与验证的范围及内容。回 顾性验证不再被认为是一种可接受的方式 。 Retro

7、spective validation is no longer considered an acceptable approach. 中国药品质量受权人协会（w w w .cp q p a .co m )上海会议欧盟附录要求欧盟附录要求 / 2015-03-30 Annex 15: Qualification PV =Process Vacuum; 外 走 廊外 走 廊已配料 暂存已配料 暂存D/C级区级区D级采用侧送风形式，视情况决定是否直排或回风；称量区为顶送侧回方式，粉尘进入捕集装置；维修在洁净区外完成。级采用侧送风形式，视情况决定是否直排或回风；称量区为顶送侧回方式，粉尘进入捕集装置

8、；维修在洁净区外完成。生产区设生产区设CA及及PV；设称量间只需；设称量间只需CV中国药品质量受权人协会（w w w .cp q p a .co m )上海会议称量区负压示意称量区负压示意操作区操作区技技 术 服务区术 服务区Fine dust filter安全操作范围安全操作范围静静 压压 箱箱相相 对 负压区对 负压区电机电机地磅地磅技术夹层设置技术夹层设置 称量是独立系统称量是独立系统 风机的电机风机的电机 Fine dust filter：袋进袋 出中效过滤器：袋进袋 出中效过滤器 HEPA filter：高效：高效 经中效、高效过滤的空 气，再送入称量区经中效、高效过滤的空 气，再送

9、入称量区 中效更换比较频繁中效更换比较频繁 二个称量间合用一机组二个称量间合用一机组电机电机Fine dust filter 另一 称量 间的 中效另一 称量 间的 中效中国药品质量受权人协会（w w w .cp q p a .co m )上海会议袋进袋出袋进袋出Bag-in/Bag-out 更换更换对有害产品，塑料袋犹如 隔离器，保护人员和环境对有害产品，塑料袋犹如 隔离器，保护人员和环境称量操作区外观称量操作区外观中效帘膜中效帘膜部分送风部分送风洁净空气经顶板高效 过滤器净化 送至称量区 经侧面孔板回风， 通过洁净空气经顶板高效 过滤器净化 送至称量区 经侧面孔板回风， 通过“袋进袋出袋进

10、袋出/ 中效中效 ”集尘， 经风机循环送至顶 板静压箱内，经高效 实现回风循环的再利 用；集尘， 经风机循环送至顶 板静压箱内，经高效 实现回风循环的再利 用； 中国药品质量受权人协会（w w w .cp q p a .co m )上海会议便于清洁的衡器便于清洁的衡器地磅地磅运行状况的监测运行状况的监测 中效过滤器：视压差情况，定期更换中效过滤器：视压差情况，定期更换 监测数据包括：风机送风压力，集尘（中效）过滤器 压差，以及监测数据包括：风机送风压力，集尘（中效）过滤器 压差，以及HEPA压差压差/阻力。风量计中效压差高效压差阻力。风量计中效压差高效压差中国药品质量受权人协会（w w w .

11、cp q p a .co m )上海会议纯化水系统纯化水系统-1二级反渗透二级反渗透1保安 过滤器中间 水泵加氢氧化钠保安 过滤器中间 水泵加氢氧化钠反洗泵反洗泵活性炭 过滤器活性炭 过滤器原水泵多介质 过滤器巴氏 消毒换热器软化原水泵多介质 过滤器巴氏 消毒换热器软化器器1软化软化器器25保安 过滤器一级反渗透加絮凝剂保安 过滤器一级反渗透加絮凝剂原水原水罐罐原水原水紫外杀菌软水泵紫外杀菌软水泵使用回路使用回路巴氏消毒巴氏消毒4个独立分公司个独立分公司 labs纯化水系统纯化水系统-2 4个公司的实验室，共享纯化水系统，验证？个公司的实验室，共享纯化水系统，验证？ 合格标准：理化项目合格标准

12、：理化项目+微生物指标微生物指标 如用于产品生产，此系统有何风险？对策？如用于产品生产，此系统有何风险？对策？ 仅确认和验证合格，符合风险管理原则？仅确认和验证合格，符合风险管理原则？中国药品质量受权人协会（w w w .cp q p a .co m )上海会议纯化水系统纯化水系统-探讨探讨 设计合理性？设计合理性？ 不合理。可取方式，只 需要一个纯化水制水系 统；其它楼面，设小贮 罐，不需要应采用不合理。可取方式，只 需要一个纯化水制水系 统；其它楼面，设小贮 罐，不需要应采用72个 使用点循环方式。个 使用点循环方式。 实验室只化验，无产品 ，只出结果，不需循环实验室只化验，无产品 ，只出

13、结果，不需循环 设计能力问题：不足？设计能力问题：不足？ 当我问及为什么要回流 时，当我问及为什么要回流 时，“规范要求规范要求”，化学 检验有微生物、细菌内 毒素要求吗？，化学 检验有微生物、细菌内 毒素要求吗？ 系统如用于产品问题系统如用于产品问题 控制细菌内毒素能力控制细菌内毒素能力 使用回路中微生物污染水 平波动使用回路中微生物污染水 平波动 反渗透使用寿命短反渗透使用寿命短 不足与采用活性炭相关不足与采用活性炭相关空气阻断空气阻断 -欧盟无菌药品欧盟无菌药品-2008 ，2010版附录版附录 29条条 50. Sinks and drains should be prohibited

14、 in grade A/B areas used for aseptic manufacture. In other areas air breaks should be fitted between the machine or sink and the drains. Floor drains in lower grade clean rooms should be fitted with traps or water seals to prevent back-flow. 50. 无菌生产的无菌生产的A/B级区内禁止设置水池和地漏。 在其它洁净区内，生产设备或水池与地漏不应直 接相连。在

15、洁净要求较低级别区，地面排水设施 应设分离器或水封，防止倒灌。级区内禁止设置水池和地漏。 在其它洁净区内，生产设备或水池与地漏不应直 接相连。在洁净要求较低级别区，地面排水设施 应设分离器或水封，防止倒灌。中国药品质量受权人协会（w w w .cp q p a .co m )上海会议照片照片-1设备直接 接入地漏设备直接 接入地漏GMP要求要求 VS 设计设计自来水冷却余汽管排水排水自来水冷却余汽管排水排水中国药品质量受权人协会（w w w .cp q p a .co m )上海会议识别无空气阻断的风险识别无空气阻断的风险不同房间的排水，可能是同一总管；不同贮罐可能在不同房间， 或同一室内，安

16、装高度可能不同。不同房间的排水，可能是同一总管；不同贮罐可能在不同房间， 或同一室内，安装高度可能不同。 问：当问：当T1已清洁待用时，底阀不关，已清洁待用时，底阀不关，T3脏水或脏水或SIP将污水压入已 清洁贮罐的污染；有抽真空功能贮罐也有风险！将污水压入已 清洁贮罐的污染；有抽真空功能贮罐也有风险！关键设备不应直 接与地漏相接关键设备不应直 接与地漏相接!污水管路污水管路：断开点：断开点300L配液T1（）（）（500L配液T3）: 水封水封（）（）空气阻断方案示意空气阻断方案示意OK中国药品质量受权人协会（w w w .cp q p a .co m )上海会议不适当设计方案的原由不适当设计方案的原由 有有SIP的设备，蒸汽的余气在房间造成温度高及湿 度过大的设备，蒸汽的余气在房间造成温度高及湿 度过大 无无SIP的，例如洗瓶机，用水流较大，有时