盐酸芬戈莫德简介

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1、 盐酸芬戈莫德项目介绍 1 盐酸芬戈莫德盐酸芬戈莫德及胶囊及胶囊项目项目介绍介绍 一、品种的基本情况一、品种的基本情况 1 1、药品名称：、药品名称： 通用名称：盐酸芬戈莫德胶囊 化学名称：2-氨基-2-2-(4-辛烷基苯基)乙基-1,3-丙二醇盐酸盐 英文名称：Fingolimod Hydrochloride 汉语拼音名：Yansuan Fengemode 化学结构式： 分子式：C19H33NO2 HCl 分子量：343.93 2 2、药理作用及作用机制、药理作用及作用机制 芬戈莫德最初是由冬虫夏草(子囊菌亚门赤僵菌)培养液中提取的抗生素成分 myriocin( ISP-I)经化学修饰后合成

2、的免疫抑制剂。 芬戈莫德是鞘氨醇的结构类似物，研究显示，该药具有与其他药物完全不同的免疫抑制机制，在体内磷酸化注册分类：化学药品注册分类：化学药品 3.1 类。类。 制剂规格：胶囊：制剂规格：胶囊：0.5mg 国外上市国家：国外上市国家：2010 年年 FDA 适应症：多发性硬化症适应症：多发性硬化症 开发单位：南京华威医药科技开发有限公司开发单位：南京华威医药科技开发有限公司 联系人：张孝清联系人：张孝清 13705161598 研究进度：全国第研究进度：全国第 1 家申报临床。受理号：家申报临床。受理号：CXHL1100681，CXHL1100682.。 合作方式：负责取得临床研究批件。

3、预计在合作方式：负责取得临床研究批件。预计在 2013 年年 12 月可取得临床批件。月可取得临床批件。 盐酸芬戈莫德项目介绍 2 后与位于淋巴细胞上的鞘氨醇-1-磷酸受体(S1PR)结合，通过改变淋巴细胞的趋化， 促使淋巴细胞在淋巴组织内滞留，从而减少自身反应性淋巴细胞再次进入循环的几率，进而防止这些细胞浸润中枢神经系统(CNS)。进而达到免疫抑制效果。而且该过程是可逆的，停药后淋巴细胞水平即可以恢复正常。临床研究表明，口服制剂芬戈莫德针对复发-缓解型多发性硬化症疗效确切，优于目前的常用 MS治疗药物干扰素 -1a 注射剂(Avonex，已用于多发性硬化症的临床治疗药物)。芬戈莫德可靶向作用

4、于对中枢神经系统(CNS)有潜在自身攻击性的淋巴细胞，促进神经保护与修复过程，降低 MS 的复发率，延缓损伤的进展过程，减少颅内核磁共振成像(MRI)病灶的数量，减轻病灶的严重程度。 3、制剂的剂型、规格：、制剂的剂型、规格： 本品为硬胶囊剂，规格为：0.5mg 4 4、拟用于临床的适应症及用法用量：、拟用于临床的适应症及用法用量： 盐酸芬戈莫德适用于复发性多发性硬化症患者(MS)的治疗， 可降低复发率和延缓损伤的进展过程。 盐酸芬戈莫德胶囊的推荐剂量为每天 1 次，每次口服一粒（0.5mg） ，可与或不与食物同服，首次剂量后应观察患者 6 小时以监查心动过缓的体征和症状。芬戈莫德剂量高于 0

5、.5mg 不良反应发生率增加，但疗效却不会增加。 5 5、注册分类及其依据：、注册分类及其依据： 盐酸芬戈莫德（Fingolimod Hydrochloride）2010 年 9 月 21 日在美国上市，2011 年在欧盟和日本、俄罗斯等多个国家上市。目前本品未在中国上市，按药品注册管理办法的规定，本品属于已在国外上市销售的制剂及其原料药，尚未在国内上市的药品，注册分类应为：化学药品注册分类 3.1。 6 6、国外本品的基本情况：、国外本品的基本情况： 芬戈莫德(fingolimod，FTY-720)最初由日本Mitsubishi制药公司研制，后期全球经营权转让给瑞士Novartis制药公司，

6、 并于2010年9月21日获得美国FDA批准上市，成为首个可经口服给药的用于治疗复发-缓解型多发性硬化症(multiplesclerosis， MS)的新型免疫抑制剂， 其商品名为Gilenya。 FDA表示， Gilenya可以阻止淋巴腺中的部分血细胞向大脑和脊髓移动， 从而延缓多发性硬化症患者的病情恶化程度。 在两项总计纳入超过2，500例复发-缓解型MS患者的研究中，研究者对芬戈盐酸芬戈莫德项目介绍 3 莫德(给药剂量为0.5与1.25mg/d)和安慰剂或干扰素 -1a进行了对比， 两项研究的主要终点均为年复发率，其中一项研究的评估时间在研究开始1年后，另一项则在研究开始2年后。在两项研

7、究中，与安慰剂或干扰素 -1a相比，盐酸芬戈莫德在两种给药剂量下均能使患者的复发率显著降低， 并减缓患者肢体残疾的病程进展速度。 本品在美国上市剂型为胶囊剂，规格为0.5mg。 二、立题背景二、立题背景 1 1、简述拟定适应症的临床特点，包括适应症可能的病因、发病机理、流行、简述拟定适应症的临床特点，包括适应症可能的病因、发病机理、流行病学（发病率、地域、年龄等） 、危害性、临床表现和预后。病学（发病率、地域、年龄等） 、危害性、临床表现和预后。 多发性硬化症 （MS） 是一种中枢神经系统疾病， 其病因及发病机理尚不清楚，可能与多病因及环境和遗传因素等有关。 MS主要影响青壮年， 好发年龄段为

8、15-50岁。美国国家多发性硬化症协会提供的数据显示，全球约有210万MS病患者。尽管有的病例报告表明MS可发生在l0-13个月的儿童中，但1l岁以下儿童诊断为MS的比例占0.2以下。在11-16岁诊断为MS的占2.4-4。女性中MS的危险性是男性的1.5-2.0倍。MS的一个显著特征就是地区差异，一般认为随纬度的升高发病率升高，一个典型例子就是北欧地区的高发病率。但近期的一些研究表明有别于这种认识。例如在英国，北部苏格兰的发病率是175/10万人口，南部的英格兰是99/10万，并不像人们所想象的那种大的差别。肤色对MS的发病有影响，浅肤色的人比深肤色的人更易患病。 目前国际医学界将多发性硬化

9、症划分为复发-缓解型、继发-进行性、原发-进行性、进行性-复发性4 种类型。复发-缓解型MS在MS患者中占绝大多数(约80%-85%) 。其特点是，疾病具有自限性，在自动缓解之后，有时也会突然急性发作。 MS病变散在多发，可殃及大脑半球、视神经、脑干、小脑和脊髓。症状以肢体瘫痪最为多见，伴有视力障碍、眼球震颤、眼肌和面神经麻痹、眩晕、呕吐、听力减退、感觉障碍等。MS病的诊断和治疗都较难，是一个尚不能根治的慢性疾病，该疾病还没有治愈的案例。 2 2、 简述拟定适应症的治疗现状及常用药物， 简述目前常用治疗药物的情况。、 简述拟定适应症的治疗现状及常用药物， 简述目前常用治疗药物的情况。按药理作用

10、类型及化学结构类型分别对不同类型药物的主要特点进行阐述，说按药理作用类型及化学结构类型分别对不同类型药物的主要特点进行阐述，说盐酸芬戈莫德项目介绍 4 明各类药物的作用机制、临床作用特点、存在的主要不良反应以及临床应用的明各类药物的作用机制、临床作用特点、存在的主要不良反应以及临床应用的局限性。局限性。 目前多发性硬化症的主要治疗药物有糖皮质激素、 免疫球蛋白、 他汀类药物、干扰素、醋酸格拉默、米托蒽醌、硫唑嘌呤、那他珠单抗、Ampyra等。除Ampyra外，这些药物都需要每日或定期注射，给患者用药带来极大的不便，而Ampyra主要用于改善多发性硬化症（MS）患者的步行能力，应用范围较小。现将

11、以上几种药物简述如下： （1）糖皮质激素(G1ucocorticoids，GC) 甲泼尼松龙(methylprednisolone，MP)是一种治疗 MS 的传统药物，具有非特异性免疫抑制作用，可降低脂质过氧化物的含量，并抑制辅助 T 细胞的迁移和免疫应答，从而控制 MS 症状。临床上甲泼尼松龙是治疗 MS 急性发作和复发的主要药物。甲泼尼松龙治疗 MS 的原则为早期、足量、短程应用，争取尽可能缩短复发持续时间，减少远期致残率。目前有研究显示甲泼尼松龙因其剂量的不同，作用机制和疗效也不同。在给药时应根据个体差异采用个体化的治疗方案，并注意药物的不良反应。 大剂量使用甲泼尼松龙时药物可通过细胞质

12、内的激素受体和直接作用于细胞膜而起作用。有研究显示短期(5d)和长期(15d)使用甲泼尼松龙治疗 MS 的疗效并没有明显差别。甲泼尼松龙常用冲击疗法，剂量为：成人平均1000mg，溶于 5葡萄糖溶液中静脉滴注，每日 1 次，一般 35d 为 1 个疗程。病情控制不佳者可隔数周使用多个疗程，一般 35 个疗程即可。两个疗程间每日应口服泼尼松龙 2060mg。在连续大剂量使用甲泼尼松龙时可引起糖皮质激素受体表达下调，从而造成疗效衰减。必要时可采用间歇疗法，同时应注意皮质类固醇的不良反应(高血压、骨质疏松、动脉硬化、白内障、葡萄糖耐量异常、肥胖等)。 （2）免疫球蛋白(IVIG) IVIG 调节免疫

13、系统，抑制脱髓鞘，并促进髓鞘的再生。IVIG 可通过中和血液循环中的髓鞘碱性蛋白(MBP)抗体，下调炎症介质的释放，并刺激 B 细胞克隆产生抗特异性抗体，从而治疗 MS。IVIG 对复发-缓解型 MS 有效，能减少复发率及病灶数目；但 IVIG 对继发-进展型 MS 没有显示出明显的疗效。IVIG 治疗 MS的给药方法为静脉滴注。该药一般无严重不良反应，在极个别患者可在输注时出盐酸芬戈莫德项目介绍 5 现头痛、心慌、恶心等一过性不良反应，一般在 24h 内均可自行恢复。用药时应注意对 IVIG 过敏或有抗 IgA 抗体的选择性 IgA 缺乏者禁用。 （3）他汀类药物(statins) 他汀类药

14、物是一种羟甲基戊二酸辅酶 A 还原酶抑制剂， 具有减少炎性分子表达、抑制 T 细胞迁移、保护过氧化物酶、阻止髓鞘脱失等作用。他汀类药物可通过上述途径调节 MS 的自身免疫反应，从而起到治疗 MS 的作用。早期的临床研究亦证实他汀类药物对复发一缓解型 MS 有益，患者接受辛伐他汀治疗后，MRI 扫描证实病灶数目减少，病灶体积缩小。 （4）干扰素(interferon，IFN) IFN 是美国 FDA 批准的用于防治 MS 的首选药物之一。 IFN 可通过抑制淋巴细胞的增殖及抗原递呈，从而调节机体免疫功能达到治疗 MS 的目的。目前研究证明干扰素可以减轻MS发作症状， 缩短病程。 并降低MS的复发

15、率。 干扰素-B(IFN-B)的不良反应通常轻微，常在治疗后的前几个月出现，不必中断治疗。常见的不良反应包括流感样症状或易疲劳，症状通常持续 23d，一般 3 个月后不再发生。IFN-B 治疗 MS 剂量应遵循个体化原则。各种 IFN 制剂对于 MS 的疗效也不完全相同。 1a-干扰素治疗会导致形成中和抗体，进而影响其长期用药的有效性。 （5）醋酸格拉默(glatirameracetate，GA) GA 是一种人工合成的 MBP 蛋白，其结构和 MBP 相似，通过竞争性抑制 MBP与受体结合，从而减少免疫系统对中枢神经系统的损伤。GA 可减少复发一缓解型 MS 患者的复发次数，并可作为 IFN

16、-B 治疗复发-缓解型 MS 的替代疗法。GA 治疗复发-缓解型 MS 比 IFN-B 更有效。 GA 没有一般免疫抑制剂治疗 MS 的不良反应，且患者的药物治疗费用也相对较低。 故国外已经将该药列为治疗 MS 的一线用药。GA 的用法为 20mg。每日 1 次，皮下注射。常见不良反应包括注射部位的轻微反应，颜面潮红、心悸等。 （6）硫唑嘌呤(azathioprine，AZ) AZ 系嘌呤类似物，抑制腺嘌呤和鸟嘌呤的合成，进而抑制 DNA 合成。该药通过干扰细胞周期，可使 DNA、RNA 合成减少，并主要通过抑制 T 淋巴细胞而调节免疫，起到治疗 MS 的作用。该药对降低 MS 复发率和防止病情恶化具有一定的功效。适用于不能使用米托蒽醌、血浆置换或 IVIG 治疗的 MS 患者。 盐酸芬戈莫德项目介绍 6 （7）那他珠单抗(natalizumab) 那他珠单抗，即重组整合素单克隆抗体。那他珠单抗通过选择性地与白