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1、浙浙 江江 医医 药药 高高 等等 专专 科科 学学 校校教教 案案 用用 纸纸1第三章第三章 镇静催眠药、抗精神病药、抗精神失常药镇静催眠药、抗精神病药、抗精神失常药镇静催眠药、抗癫痫药及抗精神失常药均作用于中枢神经系统并产生广泛的抑制作 用。它们之间没有明确的界限，其中镇静药可以缓解病人的紧张、烦躁等精神过度兴奋时的症状；催眠药可使失眠患者获得近似生理性的睡眠；抗癫痫药可以抑制惊厥，用于预防癫痫的发作；抗精神失常药可在不影响人的意识的条件下缓解精神病患者的紧张、躁动、焦虑、忧郁和消除幻觉等症状。上述药物随剂量由小到大可依次产生镇静、催眠、抗惊厥或麻醉作用，过量则麻痹延髓，引起呼吸抑制、循环
2、衰竭而死亡。故镇静催眠药、抗癫痫病药及抗精神失常药之间既有区别，又有内在的联系，临床应用时应根据病情严格控制用药剂量。 第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药概述概述 本类药物属中枢神经系统抑制药物，随着抑制程度不同产生镇静、催眠的作用，一般小剂量时可产生镇静作用，使患者安静，同时保持清醒的精神活动和自如的运动机能，中等剂量时引起催眠，大剂量时可产生深度抑制。结构类型结构类型 分为三类：巴比妥类、苯二氮卓类和其它类。一、一、巴比妥类药物巴比妥类药物1、巴比妥类药物的通式、巴比妥类药物的通式巴比妥类药物为丙二酰脲的衍生物，丙二酰脲即巴比妥酸，本身几乎无生理活性当 C5 位上的两个氢原子被烃基取代后才
3、呈现活性，通式如下。巴比妥类药物的镇静催眠作用的程度、起效的快慢和作用时间的长短取决于药物的理化性质，是与药物的酸性离解常数、脂溶性及体内代谢过程有关。不同的取代基作用时间及起效快慢不同，如苯巴比妥属长效类，作用时间可维持 68h，戊巴比妥及异戊巴比妥属中效类(46h)，司可巴比妥属短效类(23h)，硫喷妥钠属超短效类(少于 1h)。5 位取代基的生物氧化是该类药物最重要的代谢途径，取代基为芳烃、烷烃较难以氧化，作用时间较长，当有烯烃取代时，在体内易被氧化破坏，作用时间较短。巴比妥类药物的通式巴比妥类药物的通式CCONHCONHR2XR1 X=O,S浙浙 江江 医医 药药 高高 等等 专专 科
4、科 学学 校校教教 案案 用用 纸纸22、巴比妥类药物的通性巴比妥类药物的通性物理性质物理性质白色结晶或结晶性粉末；加热多能升华；游离巴比妥在空气中稳定；游离巴比妥不溶于水，易溶于有机溶剂；含硫巴比妥有不适臭味。化学性质化学性质a、本类药物可互变异构形成烯醇型，其溶液均显弱酸性，与碱金属氢氧化物形成水溶性的盐类。可利用此性质，用标准碱液直接滴定法测定本类药物的含量。b、本类药物的酸性比碳酸弱，因此其钠盐水溶液不稳定，易与空气中的二氧化碳作用而析出药物沉淀；且它们的钠盐水溶液呈碱性并具有水解性，钠盐在吸湿的情况下也能被水解成无效产物。故一般制成粉针剂使用。c、巴比妥类药物因具丙二酰脲结构，能与重
5、金属盐形成有色或不溶性的络合物。如与吡啶硫酸铜试剂作用显紫堇色。含硫巴比妥与吡啶-硫酸铜试剂反应显绿色(乙内酰脲显蓝色，氨墓甲酸酯类无色)。CCONHCONHR2OR1C CONHR2R1CONOH浙浙 江江 医医 药药 高高 等等 专专 科科 学学 校校教教 案案 用用 纸纸3d、巴比妥类药物在碳酸钠溶液中与硝酸银试剂作用，先生成可溶性的一银盐，当硝酸银试剂微过量时可生成不溶性的二银盐，故本类药物可利用此性质，采用银量法测定含量。3、巴比妥类药物的构效关系巴比妥类药物的构效关系(1)分子中 5 位上应有两个取代基。巴比妥酸和 5单取代衍生物在生理 pH 条件下，99以上是离子状态，几乎不能透
6、过血脑屏障，进入脑内的药量极微，故无镇静催眠作用。而 5，5双取代衍生物的酸性比巴比妥酸低得多，在生理 p 甘条件下不易解离，以分子形式通过细胞膜及血脑屏障，进入中枢神经系统发挥作用。(2)5 位上的两个取代基的总碳数以 48 为最好，使药物有适当的脂溶性，若总碳数超过 8，可导致化合物具有惊厥作用。 (3)5 位上的取代基可以是直链烷烃、支链烷烃、芳烃或烯烃。如为支链烷烃或烯烃，在体内易被氧化代谢；作用时间短。如为直链烷烃或芳烃；则在体内不易被氧化代谢，大多以原药排泄，因而作用时间长。(4)在酰亚胺氮原于上引入甲基，可降低酸性和增加脂溶性。如海索比妥的 pKa 为8.4，在生理 pH 条件下
7、，约有 90未解离，因此起效快、作用时间短。(5)将 C2 上的氧原子以硫原子代替，则脂溶性增加，起效快，作用时间短。如硫喷妥钠为超短时催眠药，临床上多用作静脉麻醉药。4、巴比妥类药物的合成通法、巴比妥类药物的合成通法CCONHCONHR2OR1ClCH2COOHNaCN,OHCNCH2COONaCH2COOHCOOHCH2COOC2H5COOC2H5 CH COOC2H5R1COOC2H5COOC2H5R2R1COOC2H5H2SO4,2C2H5OHR1X C2H5ONaR2X C2H5ONaNH2CONH2,NH2CSNH2(S)C2H5ONa浙浙 江江 医医 药药 高高 等等 专专 科科
8、 学学 校校教教 案案 用用 纸纸45、巴比妥类典型药物结构、化学名、性质及应用。巴比妥类典型药物结构、化学名、性质及应用。苯巴比妥苯巴比妥化学名为 5-乙基5-苯基2，4，6-(1H，3H，5H)嘧啶三酮，又名鲁米那(Luminal)。性状：本晶为白色有光泽的结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，mpl74517813。在空气中 较稳定，难溶于水，能溶于乙醇、乙醚，在氯仿中略溶。 理化性质：（符合巴比妥类药物的通性）1、本品具有弱酸性，可溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液，生成苯巴比妥钠。苯巴比妥钠为白色结晶性颗粒或结晶性粉末，易溶于水，其水溶液呈碱性，与酸性药物接触或吸收空气中的，可析出苯巴比妥沉淀。2、
9、本品钠盐水溶液放置易分解，产生苯基丁酰脲沉淀而失去活性。为此，苯巴比妥钠注射剂不能预先配制进行加热灭菌，须制成粉针剂。3、本品为丙二酰脲衍生物，显丙二酰脲类药物的鉴别反应，如与吡啶和硫酸铜作用生成紫红色络合物；和硝酸银或硝酸汞试液作用生成白色沉淀，可溶于过量的试液和氨试液中。4、本品加甲醛试液，煮沸，再缓缓加入硫酸，分两层，接界面显玫瑰红色。5、与亚硝酸钠-硫酸试剂反应，生成亚硝基苯衍生物。（含芳环）。用途：本品临床上用于治疗失眠、惊厥和癫痫大发作。 异戊巴比妥异戊巴比妥浙浙 江江 医医 药药 高高 等等 专专 科科 学学 校校教教 案案 用用 纸纸5性状：白色结晶性粉末，易溶于乙醇和乙醚，溶
10、于氯仿，几乎不溶于水，具有弱酸性。结构特点：5 位取代基是乙基和异丁基（含有支链），是短效的镇静催眠药。理化性质：符合巴比妥类药物的通性用途：用于镇静、催眠、抗惊厥镇静、催眠、抗惊厥浙浙 江江 医医 药药 高高 等等 专专 科科 学学 校校教教 案案 用用 纸纸6二、苯二氮卓类二、苯二氮卓类1、概述传统的镇静催眠药（如巴比妥类等）都是普遍性中枢抑制药，随剂量逐渐增加而产生镇静、催眠、啫睡、抗惊厥和麻醉作用，中毒量可致呼吸麻痹而死亡。曾认为这是镇静催眠药的一般作用规律。但但 6060 年代开始应用的苯二氮年代开始应用的苯二氮类并不符合上述规律，即使很大剂量也不引起麻醉。类并不符合上述规律，即使很
11、大剂量也不引起麻醉。苯二氮蕈类药物是 20 世纪 60 年代以来发展起来的一类镇静、催眠、抗焦虑药，由于其作用优良，毒副作用较小， 目前几乎已取代传统的巴比妥类药物而成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物。(1)氯氮卓(ChlordiMepoxide)于 60 年代初首先用于临床，对之进行结构改造制得活性较强的地西泮安定)，为目前临床上常用药物。(2)在对地西泮的代谢研究中，发现其代谢产物奥沙西泮(去甲羟安定)和替马西泮(Tema2epam，羟安定)具有很好的镇静催眠活性，而且毒副作用较小，从而开发为临床上使用的药物。(3)对地西泮进行结构改进，合成许多同型物和类似物，得到一系列临床用药，如硝西泮、
12、氯硝西泮、氟西泮等。(4)在苯二氮革环 1，2 位拼合三唑环，可增加化合物的稳定性，提高与受体的亲和力，从而使其生物活性明显增加。如艾司唑仑(Estazolam)、阿普唑仑和三唑仑等，已成为临床常用的有效的镇静、催眠和抗焦虑药。2、苯二氮草类药物的理化通性苯二氮革类药物为白色或类白色结晶性粉末，一般条件下，七元的亚胺内酰胺环比较稳定，但遇酸或碱液受热易水解。水解可按两种开环方式进行，一种是在 1，2 位间开环，另一种是在4，5 位间开环，4，5 位开环为可逆性水解。该类药物口服后在胃酸的作用下，主要发生 4，5 位间开环水解，尤其当在 7 位和 1，2 位有强的吸电子基团(如一 NQ 或三唑环
13、等)存在时，水解反应几乎是在 4，5 位上进行，而 4，5 位开环为可逆性水解，当开环化合物进入碱性的肠道时又闭环成原药，因此 4，5 位间开环不影响药物的生物利用度。硝西泮、阿普唑仑、三唑仑等药物的作用之所以强，可能与此有关。浙浙 江江 医医 药药 高高 等等 专专 科科 学学 校校教教 案案 用用 纸纸73、典型药物的结构，化学名，理化性质用途。安安 定定化学名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮 -2-酮别名：安定，苯甲二氮卓性状： 本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微苦，mpl30134。微溶于水，溶于乙醇，易溶于氯仿及丙酮，略微溶于乙醚，在空气中稳定
14、。理化性质：1、一般情况下较稳定。本品具有酰胺及烯胺（希夫氏碱）结构，遇酸或碱液加热的条件下易水解生成 2-甲氨基5氯二苯酮和甘氨酸。（口服本品在胃酸作用下，水解基本在 4，5 位开环，4，5 位开环物进入肠道后，由于 PH 值的生高，又闭环成原药，故口服不影响生物利用度。）2、 本品溶于稀盐酸，加碘化铋钾试液，产生橘红色沉淀，放置后颜色变深。（可解释为生物碱的显色反应，因结构中有 N，且在环上）用途：治疗焦虑症、失眠，还可用于抗癫痫和抗惊厥。抗癫痫和抗惊厥。浙浙 江江 医医 药药 高高 等等 专专 科科 学学 校校教教 案案 用用 纸纸8奥沙西泮奥沙西泮(去甲羟安定去甲羟安定)化学名：7-氯
15、-1，3-二氢-3-羟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮 -2-酮别名：舒宁，去甲羟安定性状：白色至淡黄色结晶性粉末，溶于乙醇、氯仿，几乎不溶于水.理化性质：在酸、碱中加热水解，生成 2-苯甲酰基-4-氯苯胺，乙醛酸和氨，前者由于含有芳伯氨基，经重氮化后与 -萘酚偶合，生成橙色的偶氮化合物。利用地西泮和奥沙西泮的水解产物利用地西泮和奥沙西泮的水解产物不同，可以利用水解产物能否发生重氮化偶合反应的方法鉴别两药。不同，可以利用水解产物能否发生重氮化偶合反应的方法鉴别两药。用途：用于治疗焦虑、紧张、失眠治疗焦虑、紧张、失眠、头晕及部分神经官能症艾司唑仑（舒乐安定）艾司唑仑（舒乐安定）化学名：8-氯
16、-6-苯基-4H-1，2，4-三氮唑并4，3-a1，4苯并二氮杂NNOClHOHClONH2 +CHOCOOH+NH3浙浙 江江 医医 药药 高高 等等 专专 科科 学学 校校教教 案案 用用 纸纸9性状：白色结晶性粉末，易溶于氯仿或醋酐，溶于甲醇。结构特点及作用特点：结构特点及作用特点：在苯二氮卓环 1，2 位拼合三唑环，可增加化合物的稳定性，提高与受体的亲和力，从而使其生物活性明显增加（作用是安定的 2-4 倍）且作用时间明显延长。用途：镇静催眠用途：镇静催眠、抗焦虑药、抗癫痫抗焦虑药、抗癫痫。阿普唑仑阿普唑仑化学名：1-甲基-6-苯基-8-氯-4H-1，2，4-三氮唑并4，3-a1，4苯并二氮杂性状：白色粉末，难溶于水，易溶于甲醇、乙醇。结构特点及作用特点：结构特点及作用特点：在苯二氮卓环 1，2 位拼合三唑环，可增加化合物的稳定性，提高与受体的亲和力，从而使其生物活性明显增加（作用是安定的 20-30 倍）且作用时间明显延长。用途：适用于焦虑不安、恐惧、顽固性失眠、癫痫等失眠、癫痫等三、其它类三、
