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1、靶向制剂的应用于研究进展（全）从剂型的发展来看，人们把药物剂型人为地划分为四代：第一代是指简单加工供口服与外用的汤、酒、炙、条、膏、丹、丸、散剂。随着临床用药的需要，给药途径的扩大和工业机械化与自动化，产生了以片剂、注射剂、胶囊剂和气雾剂等为主的第二代剂型。以后又发展到以疗效仅与体内药物浓度有关而与给药时间无关这一概念为基础的第三代缓控释剂型，它们不需要频繁给药，能在较长时间内维持药物的有效浓度。第四代剂型是以将药物浓集于靶器官、靶组织、靶细胞或细胞器为目的的靶向给药系统。显然，这种剂型提高了药物在病灶部位的浓度，减少在非病灶部位的分布，所以能够增加药物的治疗指数并降低毒副作用。对于药剂学的发
2、展, 第一代 : 常规制剂 , 以工艺学为主 , 生产以手工为主, 质量以定性评价为主 ; 第二 , 缓释长效制剂, 以物理化学为基础理论指导, 生产以机械化为主, 质量控制定量、 定性结合 ; 第三代 , 控释制剂 , 制剂质量控制要求有体内的生物学指标; 第四代, 靶向制剂 , 将有效药物通过制剂学方法导向病变部分, 防治与正常的细胞作用, 以降低毒性的最佳的质量效果。缓释制剂（ SRP）：是指通过延缓药物从该剂型中的释药速率，降低药物进入机体的吸收速率，从而起到更加的治疗效果的制剂，但药物从制剂中的释放速率受到外界环境如PH等因素影响。 中国药典规定，缓释制剂系指口服药物在规定释放介质中
3、，按要求缓慢的非恒速释放，与其他相应的普通制剂相比，每24h 用药次数应从34 次减少至12 次的制剂。控释制剂（ CRP ）： 是通过控释衣膜定时、定量、匀速地向外释放药物的一种剂型，使血药浓度恒定，无“峰谷”现象，从而更好地发挥疗效。缓释和控释制剂的主要区别是在药物释放速度方面缓释制剂是药物在体内先快后慢地缓慢释放 ,常 为 一 级 过 程;控释制剂是控制释药速度一般是恒速的.为零缘或接近零级过程. 指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到长效作用的一类制剂。指药物在预定时间内，以预定速度恒定释放，使血浓长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义： 控释制剂包括控制释药速度、方向和时间，
4、 靶向制剂、 透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。狭义：在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等；双氯灭痛、萘普生、盐酸曲马多、吗啡等；硝酸甘油、可乐定、单硝酸异山梨醇酯等；盐酸噻氯匹啶、阿司匹林等；东莨菪碱（贴剂）、十八甲基炔诺酮（植入剂）等是二十世纪后期医药学领域的一个热门课题；是一种安全高效的药物传递途径和技术；是促进药物临床应用的关键,已取得了可喜的成果。现在癌症仍是严重威胁人类生命的疾病。第五届亚太癌症预防组织大会发表的2010年癌症报告警告说, 今后 20 年世界癌症患者人数将呈快速上升趋势。而靶向制剂认为是抗癌药的适宜剂型。1 靶向制
5、剂的定义靶向制剂亦称靶向给药系统(targeting drug delivery system,TDDS），是一种新的制剂技术和工艺， 属于第二代控制释放产品，是 DDS 理念的具体体现，这种制剂能将药品运送到靶器官或靶细胞，而正常部位几乎不受药物的影响。DDS：药物传递系统（drug delivery system ，DDS）。其设计理念是：把药物在必要的时间、以必要的量、输送到必要的位置，以达到最大的疗效和最小的毒副作用。因此DDS作为创新制剂，需要满足三方面要求：（1）时间的控制，即控制药物释放速度；（2）量的控制，即改善药物的吸收量；（3）空间的控制，即靶向给药技术。主要包括口服缓控释
6、系统、透皮给药系统和靶向给药系统。发展：我国于 20 世纪 80 年代开始TODDS 的研究。在脂质体的制备、稳定性、药效等方面有深入研究，而且在世界上首创了中草药脂质体并投产上市。大多数药物以常规的剂型给药后，通常被细胞、组织或器官摄取，广泛分布于体内，而不是定向分布于其药理学的受体。此外， 体内岁药物还存在巨大屏障，如通过注射途径的非靶向药物可无特异性地分布在全身循环中，在到达靶部位之前，要经过同蛋白结合、排泄、代谢、分解等步骤。通常，只有少量药物才能达到靶组织、靶器官、靶细胞。要提高靶区的药物浓度，就必须提高全身循环系统的药物浓度，势必会增加给药剂量，从而也增大了药物的不良反应。特别是抗
7、癌药物，在杀灭癌细胞的同时，也杀灭大量正常细胞，因此，有必要将药物制成能到达靶区、提高药效，降低不良反应的中药靶向制剂（TOPTCM ）2 靶向制剂的特点靶向制剂与普通制剂和缓控释制剂相比，具有以下特点: 提高药物对靶组织的指向性，药物集中于靶区; 减少用药剂量; 提高疗效 ; 降低药物对于正常细胞的毒性。靶向制剂的释药特点 :靶向制剂经给药途径进入体内后，大多数迅速到达靶区，在到达靶区前尽可能少的释放药物， 到达靶区后迅速释放药物，以达到有效药物浓度。同时，其释放药物尽可能平衡而持久。上世纪末 （1906 年），Poul Ehrlich（保罗埃里希克） 首次提出了 “魔弹” 的想法： “如果
8、要使合成药物发挥疗效，首先必须找到对某一器官有亲和性的载体，才能将活性基团载到特定的器官去” 。距今已近100 年。在二十世纪初期，由于对疾病认识的局限和未能在细胞、分子水平上了解药物作用机制，以及缺少材料和制备方法，导致靶向制剂的研究长期未得到重视。今天，可从多种途径来实现Ehrlich 的梦想，这就是靶向制剂给药。靶向制剂最初指狭义的抗癌制剂， 随着研究的逐步深入，研究领域不断扩新，从给药途径、靶向的专一性及特效性等方面均有突破性的进展。TODDS 诞生于 20 世纪 70 年代，早期TODDS 主要是针对癌症的治疗药物，但随着研究的深入, TODDS 已被延伸到 “运载” 多种药品， 一
9、诞生就受到了各国药学家的重视。1984 年日本成功研制出TODDS 药物。1995 年美国靶向制剂的产值已达到数亿美元。随着分子生物学、细胞生物学和材料科学等方面的飞速发展，靶向制剂已成为一个重要的研究领域。我国于 20 世纪 80 年代开始TODDS 的研究。在脂质体的制备、稳定性、药效等方面有深入研究，而且在世界上首创了中草药脂质体并投产上市。靶向制剂的作用机制与特点:靶向制剂的作用机制是将药物包裹或嵌入液品、液膜、脂质、 类脂蛋白以及生物降解高分子物质中，制成微粒、复合型乳剂、脂质体等各种类型的胶体或混悬系统，通过多种给药方式，这些微粒选择性的聚积于肝、脾、淋巴等部位释放而发挥疗效。 靶
10、向制剂可以提高药物的溶出度和稳定性，增加药物对靶区的指向性，降低对正常细胞的毒性，使药物具有药理活性的专一性，减少剂量，提高药物的生物利用度，适于临床运用。靶向制剂的释放特点：靶向制剂经给药途径进入体内后，大多数迅速到达靶区，早到达靶区前尽可能少的释放药物，到达靶区后迅速释放药物，以达到有效药物浓度。同时，其释放药物尽可能平衡而持久。特点原因分析：大多数药物以常规的剂型给药后，通常被细胞、组织或器官摄取，自由地分布于体内，而不是定向分布于其药理学的受体。这主要是由于体内对药物存在巨大屏障。口服给药要受到两种效应的影响，即胃肠道上皮细胞中酶系的降解、代谢及肝中各酶系的生物代谢。许多药物很大一部分
11、因首过效应而代谢失活，如多肽、蛋白类药物、-受体阻滞剂等。为获得良好的治疗效果，通常不得不将口服给药改为注射等其它途径给药。由于通过注射途径的非靶向药物可无特异性地分布在全身循环中，在到达靶部位之前，要经过同蛋白结合、排泄、代谢、分解等步骤。通常，只有少量药物才能达到靶组织、靶器官、靶细胞。要提高靶区的药物浓度就必须提高全身循环系统的药物浓度，这就必须增加剂量但同时也增大了药物的毒副作用。特别是对于抗癌药物， 在杀灭癌细胞的同时也杀灭大量正常细胞，因此毒副作用大，病人的顺从性也差。因此，将药物制成TODDS ，即：能特异性的到达靶区提高药效降低毒副作用。最突出的特点是能将治疗药物最大限度地运送
12、到靶区，使治疗药物在靶区浓度超出传统制剂的数倍乃至数百倍，治疗效果明显提高。其次 ,由于药物的正常组织分布量较传统制剂减少，所以药物的毒副作用和不良反应会明显减轻，达到高效低毒的治疗效果。 TODDS多为微粒物。由于人体内物理和生理作用能将这些微粒分散体系有选择地聚集于肝、 脾、淋巴等部位，因此微粒载体不仅能保护药物免遭破坏，而且能将所载药品集中传送到这些部位释放而发挥疗效。靶向制剂的靶向机理靶向制剂在体内的器官或组织的分布受到其粒子体积的制约，在体内微粒会由于机体内部的物理和生理的作用而选择性地聚集于肺、肝和淋巴等组织器官中，其中巨噬细胞吞噬的作用最为关键肝能迅速清除集中于肝中的200 40
13、0 nm 的纳米囊与纳米球; 淋巴能够将小于50 nm 的微粒通过或者透过肝脏内皮细胞传递到脾和骨髓中; 50 100 m 的微粒系统可以进入肝实质细胞中但是具有相同粒径的不同微粒可能作用于机体的不同靶器官，这是因为巨噬细胞上的有关受体能够结合吸附血液中的调理素的微粒，即微粒吸附调理素后并粘附于巨噬细胞表面，然后通过内吞、融合等生化作用进行摄取所以，根据病变器官或组织来设计和选取具有靶向性的微粒，其粒径大小及其表面特征是至关重要的因素分类：三级靶标在细胞分子水平发挥作用，可选择性的针对异常细胞，而对正常的组织细胞生长无影响，是研制靶向抗癌药物的重要依据。被动靶向制剂(passive targe
14、ted preparation)是依据机体不同生理学特性的器官（组织、细胞）对不同特性的微粒不同的阻留性，采用各种载体材料制成的各种类型的胶体或混悬微粒制剂。（乳剂、脂质体、微球、微囊、纳米粒）通常粒径在2.5-10m 时，大部分积集在巨噬细胞；小于7 m 时，一般被肝、脾的巨噬细胞摄取；200-400nm 的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除；小于10nm 的纳米粒则缓慢积集于骨髓；大于7 m 的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。微粒的电荷性影响：表面带负电荷的微粒已被肝脏摄取；表面带正电荷的微粒已被肺摄取。主动靶向制剂是利用修饰的药物载体作为“
15、导弹” ，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。主动靶向制剂包括经过修饰的药物载体和前体药物与药物大分子复合物两大类。（1）修饰的药物载体有修饰的脂质体、修饰的纳米乳、修饰的微球、修饰的纳米球等。（2）前体药物和药物大分子复合物前体药物： 是活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。前体药物包括抗癌药前体药物、脑部靶向前体药物和结肠靶向前体药物。药物大分子复合物：是指药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成的分子复合物，主要用于肿瘤靶向的研究。药物的大分子复合物借助ERP 效应（肿瘤血管对大分子物质的渗透性增加以及大分子物质滞留蓄积于肿瘤的增加
16、）一旦药物大分子复合物内吞进入细胞，有可能在核内低的pH 的的环境或蛋白酶的作用下，聚合物降解，药物释放，发挥作用。物理化学靶向制剂：磁导向制剂 :应用磁性材料制备，在体外磁场的引导下定位于特定靶区；热敏感制剂 :热敏感载体制成在局部热疗作用下释放药物；pH 敏感制剂 :pH 敏感型载体制备使药物在特定pH 靶区内释药；栓塞制剂：可以阻断靶区的血供和营养，起到栓塞和靶向化疗的双重作用. 被动靶向制剂在体内的分布特征被动靶向制剂经静脉注射后在体内的分布首先取决于粒径。通常粒径小于100 nm 的纳米囊或纳米球可缓慢积集于骨髓;大于7 m 的微粒通常被肺部的最小毛细管床以机械滤过方式截留，被单核细胞摄取进入肺组织或肺气泡;而更小的粒子(小于7 m)一般被肝脏、脾脏中的巨噬细胞摄取。其次，微粒的表面性质对被动靶向制剂分布也起重要作用。如表面具有疏水性质的微粒，无论粒径大小，都会被肝脏摄取而不会到达骨髓. 主动靶向制剂（active targeting preparation ）能在很大程度上克服中药传统剂型的不足。主动靶向制剂是指修饰的药物载
