苯磺酸氨氯地平

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1、1苯磺酸氨氯地平临床应用中国专家建议书苯磺酸氨氯地平临床应用中国专家建议书（CLASSIC）（征求意见稿）前前 言言高血压是最常见的心、脑血管病危险因素。根据中国成年人群高血压患病率调查资料 （20022003 年） ，中国大陆 18.8%，台湾 24.9%（男） ，18.2%（女） ，估计总患病人数超 过 1.6 亿（占全球人口 1/6） ，2025 年时将高达 2.5 亿。中国高血压人群的特点：最主要的 并发症是脑卒中；老年人占的比例高；与摄盐量或饮食钠/钾比值关系密切，约 60%患者属 于盐敏感型；较多男性患者有嗜酒行为。 高血压又是可控制的危险因素，随机对照临床试验以及荟萃分析证明，降

2、压治疗可显 著降低心脑血管病发生率和死亡率。在中国大陆进行的临床研究如 Syst- China、STONE、CNIT 和 FEVER 等也证实，长期有效控制血压能够显著降低高血压患者 以脑卒中为主的心脑血管危险。因此，降压治疗已经成为预防心、脑血管病的重要策略， 血压控制达标是整个降压治疗策略的核心。然而，目前我国高血压患者的血压控 制状况并不令人满意，中国大陆 2002 年部分地区抽样调查的资料显示，无论北方或南方， 无论城市或农村，高血压患者的血压控制率均低于 10%。尽管在大陆少数大城市和台湾、 香港地区高血压患者的血压控制率可以达到 20%30%，但是与循证研究达到的 50%60%血

3、压控制率相比，差距依然很大。 高血压的发病机制涉及诸多方面，但是从血流动力学角度来看，总外周血管阻力增高 是最主要的共同特征。钙通道阻滞剂（calcium channel blocker，以下简称 CCB） ，又称钙拮 抗剂（calcium antagonist） ，由于能有效地降低总外周血管阻力，20 世纪 80 年代起即已成 为广泛应用的降压药物。根据药物核心分子结构和作用于 L 型钙通道不同的亚单位，CCB 可分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类。二氢吡啶类 CCB 降压作用起效迅速，降压疗效较强， 一般能降低血压 10%15%，剂量与疗效呈正相关关系，疗效的个体差异较小，与其他类 型降压药物联

4、合治疗能明显增强降压作用。CCB 较少有禁忌证，对血脂、血糖等代谢无明 显影响，长期控制血压的能力和服药依从性较好。此外，CCB 还具有以下优势：对老年患 者降压疗效较好；高钠摄入不影响降压疗效；非类固醇类抗炎药不干扰降压作用；对嗜酒 患者也有显著的降压作用；可用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者；长期治疗时具 有抗动脉粥样硬化作用。由于在降压治疗上的这些特点，CCB 是高血压患者最常 用的降压药物。在中国大陆、台湾与香港地区，CCB 使用的比例分别占全部降压药物的 41%、36%与 46%。在二氢吡啶类 CCB 中，苯磺酸氨氯地平又是使用率最高的降 压药物，在药品使用统计数据中苯磺酸氨氯地

5、平的处方量占所有降压药物的 1/5 左右。 CCB 治疗高血压具有充分的临床研究证据。以 CCB 为首选的积极控制血压方案显著 减少心、脑血管事件，脑卒中减少尤为明显，患者有较好的长期服药依从性。近年来，一 系列苯磺酸氨氯地平与其他种类降压药物头对头比较的以临床事件为研究终点的临床试验 相继发表，十分引人注目，例如 ALLHAT、VALUE、CAMELOT 和 ASCOT 等。这些临床 试验的结果证明，苯磺酸氨氯地平不仅有明显的降压疗效优势，能更有效地减少心、脑血 管并发症，而且在不同的患者群（冠心病、糖尿病、高龄老年人、不同种族）能获得同样 的结果。这这些些临临床床试验显试验显示了苯磺酸氨示

6、了苯磺酸氨氯氯地平丰富的循地平丰富的循证证证证据，据，进进一步巩固了苯磺酸氨一步巩固了苯磺酸氨氯氯 地平的地平的临临床地位，同床地位，同时时建立起以苯磺酸氨建立起以苯磺酸氨氯氯地平地平为为基基础础的的联联合降合降压压治治疗疗模式，具有重要的模式，具有重要的临临 床意床意义义。 。2由于苯磺酸氨氯地平具有坚实的循证证据，又长期被高血压患者广泛使用， 中国大陆、台湾与香港地区部分临床心血管病、脑血管病、内分泌疾病、肾脏病和流行病 学专家经过多次讨论，达成共识，认为认为随着社会随着社会经济经济和医学和医学进进展，降展，降压压治治疗疗需要需要优优化治化治疗疗 方案和方案和药药物，有必要物，有必要进进一

7、步推一步推动动苯磺酸氨苯磺酸氨氯氯地平的更合理的地平的更合理的应应用用。因此，为了改善血压控制达标率，推动建立适合多数中国高血压患者的优化降压治疗方案，更有成效地减少脑卒 中与冠心病并发症，参与讨论的专家提出本建议书。在本建在本建议书议书中，将中，将简简要复要复习习苯磺酸氨苯磺酸氨 氯氯地平的地平的药药理学和理学和临临床研究床研究资资料，系料，系统评统评述苯磺酸氨述苯磺酸氨氯氯地平前瞻性随机地平前瞻性随机对对照照临临床床试验试验，根据，根据 已有的循已有的循证证证证据和降据和降压压治治疗发疗发展展趋势趋势，提出，提出积积极推广和合理使用苯磺酸氨极推广和合理使用苯磺酸氨氯氯地平的建地平的建议议。

8、药理机制和药代学特点药理机制和药代学特点二氢吡啶类 CCB 的作用机制是主要通过与血管平滑肌细胞 L 型钙通道 1亚单位特异 性结合，阻滞细胞外钙离子经电压依赖性 L 型钙通道进入血管平滑肌细胞内，减弱兴奋收 缩耦联，从而降低阻力血管的收缩反应性。二氢吡啶类 CCB 具有高度的血管选择性，不影 响窦房结功能、心室传导和心肌收缩力。根据药物作用持续时间，CCB 可分为短效和长效。 长效 CCB 包括长半衰期药物，例如苯磺酸氨氯地平（amlodipine） ；脂溶性膜控型药物，例 如拉西地平（lacidipine）和乐卡地平（lercanidipine） ；缓释或控释制剂，例如非洛地平缓 释片、硝

9、苯地平控释片。 苯磺酸氨苯磺酸氨氯氯地平属于第三代二地平属于第三代二氢氢吡吡啶类啶类 CCB。苯磺酸氨氯地平与第一代二氢吡啶类CCB 硝苯地平在分子结构上有两点显著差别，即氯离子取代了硝基，并且在二氢吡啶环的 侧链上有一个碱性氨基。苯磺酸氨苯磺酸氨氯氯地平的分子地平的分子侧链带侧链带正正电电荷，与荷，与带负电带负电荷的荷的细细胞膜胞膜结结合合。离体药理实验表明，清洗 6 小时后仍有 50%以上苯磺酸氨氯地平与 L 型钙通道结合，所以所以 能持久地能持久地发挥发挥阻滞血管平滑肌阻滞血管平滑肌细细胞胞钙钙通道的作用通道的作用。苯磺酸氨氯地平具有水、脂双重溶解特性。苯磺酸氨氯地平的药代学特点：口服后

10、缓 慢吸收，612 小时达到血药高峰浓度（812ng/ml） ；生物利用度生物利用度较较高，达高，达 64%90%， ， 而且不受而且不受进进食影响食影响；分布容积较大（21L/kg） ；血血浆浆半衰期半衰期长长达达 3050 小小时时1。苯磺酸氨氯地平在体内 90%通过肝脏广泛代谢为无活性的代谢物，10%以原型药物经肾脏排泄，肾 功能不全时不需要减少剂量。苯磺酸氨氯地平 5mg 每天 1 次连续给药 78 天后，吸收与 消除达到动态平衡，血浆药物浓度处在稳定状态（68ng/ml） 。药代动力学测试结果显示， 苯磺酸氨氯地平连续给药 14 天血药浓度仍保持在同一水平，体内不会产生药物蓄积。血浆

11、 蛋白结合率约为 97.5%，血液透析及腹膜透析不影响苯磺酸氨氯地平的血药浓度。未发现 苯磺酸氨氯地平与其他药物有明显药物之间相互作用的报道。 目前尚无证据表明，左旋苯磺酸氨氯地平或马来酸氨氯地平等其他类似化合物与苯磺目前尚无证据表明，左旋苯磺酸氨氯地平或马来酸氨氯地平等其他类似化合物与苯磺 酸氨氯地平有完全相同的药理作用。酸氨氯地平有完全相同的药理作用。临床降压特点临床降压特点苯磺酸氨苯磺酸氨氯氯地平降地平降压压作用起效和作用起效和缓缓，服药后，服药后 12 周内逐渐起效，周内逐渐起效，68 周时降压作用周时降压作用 最大。最大。由于苯磺酸氨氯地平起效和缓，因此不产生明显反射性交感激活作用。

12、苯磺酸氨苯磺酸氨氯氯 地平降地平降压压作用平作用平稳稳持久持久，降压效应谷峰比（T/P）达 67%左右，而且个体差异较小，几乎所有患者的 T/P 比值均大于 50%2。即使漏服药物，苯磺酸氨氯地平仍可维持谷效应时的降 压作用，甚至长达 48 小时，48 小时 T/P 比值 55%3。苯磺酸氨氯地平超长效的特点既来 自于血浆半衰期长，又来自于 L 型钙通道较持久的结合，这种特点优于其他短效二氢吡啶 类 CCB 的缓释或控释制剂。 苯磺酸氨苯磺酸氨氯氯地平降地平降压压作用作用较强较强。在比较不同种类降压药物降压疗效的 TOMHS 研究中，苯磺酸氨氯地平的降压幅度最大，收缩压平均下降 14.1mmH

13、g，舒张压平均下降312.2mmHg4。在重度高血压患者研究中，苯磺酸氨氯地平显示强力降压疗效，收缩压平 均下降 29mmHg，舒张压平均下降 17mmHg5。苯磺酸氨苯磺酸氨氯氯地平不地平不仅仅短期内降短期内降压压作用作用较强较强， ， 而且能而且能长长期持久地控制血期持久地控制血压压，与其他种类降压药物相比具有更强的降压疗效，具有更高的血压控制达标率。ALLHAT、VALUE 及 ASCOT 等长期临床试验均证实，在长达 46 年 的随访过程中，以苯磺酸氨氯地平为基础的降压治疗方案，无论降低诊室收缩压还是舒张 压，或者血压控制达标率，均显著优于以血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）赖诺普利、

14、血 管紧张素受体阻滞剂（ARB）缬沙坦以及 受体阻滞剂阿替洛尔为基础的降压治疗方案6-8。 苯磺酸氨苯磺酸氨氯氯地平地平还还能能较较有效地控制血有效地控制血压压晨峰晨峰。在一项观察降压药物对第 2 天清晨血压影响的研究中，苯磺酸氨氯地平能有效降低 89%高血压患者的清晨血压9。经 812 周治 疗，苯磺酸氨氯地平比 ARB 缬沙坦显著降低血压晨峰10。VALUE 动态血压分支研究结 果充分显示，苯磺酸氨氯地平在服药后 2024 小时降低收缩压作用明显优于缬沙坦，差别 达到 2.7mmHg（P0.039）11。在降低清晨血压升高速率方面，苯磺酸氨氯地平也显著优 于其他长效 CCB12。 苯磺酸氨

15、苯磺酸氨氯氯地平能地平能联联合其他各种种合其他各种种类类降降压药压药物物，包括 ACEI、ARB、 受体阻滞剂、 噻嗪类利尿剂，甚至非二氢吡啶类 CCB，进进一步提高降一步提高降压疗压疗效和改善血效和改善血压压控制达控制达标标率率。临床上苯磺酸氨氯地平与何种其他降压药物组成最佳联合治疗，取决于被治疗的高血压人群 或合并症、并发症存在的情况。 苯磺酸氨苯磺酸氨氯氯地平上述地平上述这这种种强强效、效、长长效又平效又平稳稳控制血控制血压压的特点，有利于阻止或减的特点，有利于阻止或减轻轻高血高血压压 性心性心脏脏和血管病和血管病变变以及以及动动脉粥脉粥样样硬化病硬化病变变的的发发生与生与进进展。苯磺酸

16、氨展。苯磺酸氨氯氯地平有效控制血地平有效控制血压压晨晨 峰的特点，有助于峰的特点，有助于显显著减少触著减少触发发心、心、脑脑血管并血管并发发症症发发生的机率生的机率。不良反应不良反应由于苯磺酸氨氯地平起效和缓，作用平稳，反射性交感激活程度很低，因此总总体上不体上不 良反良反应应相相对较对较少和少和较轻较轻。其他二氢吡啶类 CCB 常见的不良反应，如头痛、面红、心动过速等，在苯磺酸氨氯地平治疗中很少或很轻。最常见的不良反应是下肢水肿和轻度乏力13。 也有发生过敏性皮疹和牙龈增生的报道，但较少见。苯磺酸氨氯地平的不良反应发生率和 严重程度与剂量有关，例如下肢水肿的发生率，根据 11000 例临床调查资料，5mg 剂量时 为 3.0%，10mg 剂量时为 10.8%14。下肢水肿发生机制可能是因为微动脉与微静脉扩张程 度不相同，而不是体内水钠潴留，因此联合 ACEI 或 ARB 治疗能明显减少和减轻下肢水肿。苯磺酸氨氯地平对糖、脂、尿酸代谢和电解质均无影响。老