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1、克唑替尼胶囊审评概述肺癌是全球最常见的致死性恶性肿瘤，其发病率呈逐年上升趋势，其中约 85% 90% 为NSCLC ( 非小细胞肺癌)。大多数 NSCLC 患者就诊时处于不可切除的局部晚期（IIIB 期）或远端转移（ IV 期） 。对于新诊断晚期NSCLC 患者，以铂类为基础的联合化疗方案的中位总生存期 (OS) 为 7.4-9.9 个月，化疗联合贝伐单抗治疗的中位OS 为 12.5 个月；二线化疗药物如培美曲塞和多西他赛的中位无进展生存期(PFS) 约 2.2-2.9 个月， 5 年生存率小于20% ，治疗不甚理想。近年来， 靶向药物的开发和肺癌分子分型研究的进展使得临床可以基于特定的影响疾
2、病预后的分子特征（如EGFR 基因突变、 KRAS 突变）选择治疗药物，如吉非替尼、厄洛替尼已经证实是表皮生长因子受体(EGFR) 基因突变的NSCLC首选治疗，在该人群的中位PFS 可达 9.5 月，中位OS 21.6 个月，有效性显著优于传统的化疗。因此，针对不同影响疾病预后的分子特征的个体化治疗成为探索和研究的方向。EML4-ALK融合基因阳性的NSCLC患者已经被定义为NSCLC的另一种特殊疾病亚型，独立于EGFR突变、 K-RAS存在，基于现有流行病学数据，中国ALK 阳性 NSCLC 患者发生率大约占3-11% ，而对于这一人群尚无有效治疗方法。克唑替尼为首个针对ALK 阳性 NS
3、CLC 开发的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可抑制 c-Met/肝细胞生长因子受体 （HGFR ） 和间变型淋巴瘤激酶 （ALK ） 及其致癌变异体 （如 c-Met/HGFR突变体或 ALK 融合蛋白） 的活性， 对发生 c-Met/HGFR基因位点扩增或ALK 基因位点易位/倒置（如 EML4-ALK或 NPM-ALK融合变异体）的肿瘤细胞显现出强效的选择性生长抑制活性。在所开展临床研究中，依据生物标志物检测选择ALK 阳性 NSCLC作为研究人群，观察到较既往化疗有明显更优的客观缓解率（ORR ）和无进展生存时间（PFS ） 。克唑替尼治疗 ALK 阳性的 NSCLC 患者获得了与接受EGFR
4、-TKI 的 EGFR 突变阳性患者相当的治疗效果。据此，本品首先于2011 年 8 月 26 日在美国按加速审批程序获准上市。目前，克唑替尼已在47 个国家和地区获准上市。支持中国注册的临床数据主要来自于3 项研究A8081001 、A8081005和 A8081007 。目前获得的有效性结果：1) A8081001为早期在实体瘤中开展的I/II 期临床研究。 截至 2012年 4 月， 149 例 ALK 阳性 NSCLC 患者的中位PFS 为 9.8 个月， ORR 为 61.5% ，其中 22例一线治疗患者的ORR 为 82% ，PFS 为 12.1 个月； 2) A8081005为至
5、少接受过一次化疗方案治疗的ALK 阳性 NSCLC患者的单臂II 期临床研究。 截至 2012 年 9 月， 共获得了1033例患者的有效性数据，其中包括 234 例中国患者。 非中国患者和中国患者的的ORR 分别为51% 和 43%、 PFS 分别为8.3 和 5.9 个月。非中国患者和中国患者的中位治疗持续时间为36.1 周和 24.5 周，继续接受治疗的患者分别为42.3% 和 52.1% ，事件数分别为52.8% 和47.4% ， 仍在随访的患者分别为28.4% 和 34.2% 。 相对而言，中国患者的中位治疗时间较短，继续接受治疗的患者较多，数据尚未成熟， 这可能是造成该研究的中国患
6、者有效性参数低于非中国患者的原因，需要进一步随访结果；3) 研究 A8081007是一项随机、对照、开放的III 期研究，在既往接受过1 次以铂类为基础的化疗的ALK 阳性晚期NSCLC 患者中比较克唑替尼与化疗或多西他赛的有效性和安全性。共347 例患者入组并随机化，包括亚洲人群157 例，其中中国患者为29 例。克唑替尼组对化疗组FPS 为 7.7 月对 3.0 月（HR=0.49 ） ，ORR 为 65.3% 对 19.5% ，p 值均小于0.0001 ，克唑替尼可显著延长PFS ，改善 ORR 。克唑替尼和化疗之间的OS 无统计学差异(20.3 月对 22.8 月， HR=1.02)
7、，这可能是中期分析数据尚不成熟（事件数不足30% ） ，并可能受到交叉设计的影响。采用RPSFT 法校正交叉后的 HR 为 0.83 ，有利于克唑替尼组。就29 例中国患者进行亚组分析，克唑替尼组比化疗组 PFS 为 5.6 对 1.5 个月， ORR 为 75%对 5.9% 。尽管样本量有限，但结果仍显示为具统计学差异的治疗优势。就患者基线特征（种族、性别、年龄、体力状况、吸烟史、组织学分型、有无脑转移、既往治疗等）进行亚组分析，结果均支持克唑替尼治疗组，各亚组间具有内部一致性，提示其疗效稳健。安全性方面，目前大约有4000 例患者接受了克唑替尼治疗。截至2012 年 9 月，研究A8081
8、001 、A8081005以及 A8081007安全性数据库共计1354 例患者，包括200 例中国大陆患者。最常见的不良反应（25% ）为 .、恶心、腹泻、呕吐、水肿和便秘。已知的与药物相关的安全性风险为肝毒性、肺炎、 QTc 间期延长和视觉障碍。大多数与治疗相关不良反应的严重程度为1/2 级， 并可通过暂时停用克唑替尼、减少剂量或标准治疗予以管理来处理。视觉障碍、胃肠道事件、水肿、疲劳、头晕、神经病变和腹痛多见于非中国患者。与非中国患者相比较，只有转氨酶升高多见于中国患者。在1005 研究为 42%vs21% ，但在 1007 研究差别不明显42%vs38% ，且 3/4 级发生率相似。综
9、上， ALK 阳性晚期NSCLC为一种发病率较低、独特的、严重危及生命的疾病，目前尚无任何有效的治疗手段。基于目前克唑替尼积累的全球和我国患者的研究数据，多项临床研究中均证实了其对于ALK 阳性 NSCLC患者突出的疗效，对该类患者人群可提供显著的临床获益机会；国内外人群中亦未观察到明显的疗效和耐受性的差异；安全性可控。 故给予批准本品 “ 用于经 SFDA 批准的检测方法确定的ALK 阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌（ NSCLC ）患者的治疗” ，推荐剂量为250mg 口服，每日两次。鉴于本品临床使用必须基于ALK 阳性的明确诊断，而目前伴随的诊断试剂尚未在国内上市， 为配合该药物的临床
10、应用，要求申办方在本品正式用于患者前需完成以下工作：协助和促进针对ALK 的检测诊断试剂的注册申报并在后续提供相关研究资料；协助有关学术委员会达成 ALK 检测方法的专家共识和操作指南；协助提供针对病理学家的ALK NSCLC检测方法的培训项目。在此之前， 本品仅限于在有相关研究经验的医疗机构使用，以避免本品不恰当使用。同时，要求申办方继续进行已经在中国开展的多项临床研究，及时提交相关的临床研究结果，尽可能收集OS 结果；开展上市后观察性研究，收集中国人群使用的安全有效性数据；进行特殊人群和高风险患者中的剂量调整和优化研究，如量效关系分析、药物相互作用和肝肾受损人群的剂量调整研究；在更大样本人群中开展ALK 融合基因流行病学和临床特征研究，以利于将来指导临床制定合理的临床开发计划和治疗策略；选择可能从本品获益的人群开展进一步临床试验。申办方需严格执行上市后风险管理计划，每年度提交全球及中国安全性更新报告。基于更新的临床研究数据，及时提出更新产品说明书。
