《阿司匹林的作用机制及合理应用》

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1、阿司匹林的作用机制及相关临床问题 首都医科大学附属北京同仁医院作者： 史旭波胡大一 2008-7-14 由于在损伤的血管内皮具有黏附与聚集的能力，血小板是生理性 止血和动脉粥样硬化血栓形成的核心参与者。动脉粥样硬化斑块的突 然破裂所引发的血小板黏附与聚集及凝血系统的激活，是机体维护脉 管系统结构完整性的一种生理性防护反应，但过度的反应所产生的闭 塞性血栓可以导致组织一过性缺血甚至坏死。目前的抗血小板药物从 不同的环节干扰了血小板的活化或聚集，从而显著减少临床血栓事 件。阿司匹林作为一种抗血小板药物已经被充分评估，抗栓试验协作 组对超过 100 个随机临床试验所做的荟萃分析显示，阿司匹林可以使

2、血管性死亡减少 15% 、非致命性血管事件减少30% 。1 阿司匹林的作用机制 细胞中的花生四烯酸以磷脂的形式存在于细胞膜中。多种刺激因 素可激活磷脂酶 A，使花生四烯酸从膜磷脂中释放出来。游离的花生 四烯酸在（ COX ）的作用下转变成前列腺素G2 （PGG2 ）和前列腺素 H2 （PGH2 ）。在体内有两种同工酶：COX-1与 COX-2 ，两者都作用于花 生四烯酸产生相同的代谢产物PGG2 和 PGH2 。COX-1是结构酶，正常 生理情况下即存在，主要介导生理性前列腺素类物质形成。COX-2是 诱导酶，在炎性细胞因子的刺激下大量生成，主要存在于炎症部位， 促使炎性前列腺素类物质的合成，

3、可引起炎症反应、发热和疼痛。血 小板内有血栓素 A2（TXA2 ）合成酶，可将 COX 的代谢产物 PGH2 转变 为 TXA2 ，有强烈的促血小板聚集作用。血管内皮细胞含有前列环素 （PGI2）合成酶，能将 COX 的代谢产物 PGH2 转变为 PGI2，它是至今 发现的活性最强的内源性血小板抑制剂，能抑制ADP 、胶原等诱导的 血小板聚集和释放。 血小板产生 TXA2的与内皮细胞产生PGI2的之间 的动态平衡是机体调控血栓形成的重要机制。 阿司匹林可使 COX 丝氨酸位点乙酰化从而阻断催化位点与底物 的结合，导致 COX 永久失活，血小板生成TXA2受到抑制。血小板没 有细胞核不能重新合成

4、酶，血小板的COX 一旦失活就不能重新生成， 因此阿司匹林对血小板的抑制是永久性的，直到血小板重新生成。 血 小板的寿命约 710 天，每天约有 10% 的血小板重新生成，每天1 次 的阿司匹林足以维持对血小板TXA2生成的抑制。内皮细胞是有核细 胞，失去活性的可在数小时内重新合成。总体来说阿司匹林可充分抑 制血小板具有促栓活性的TXA2的合成，而对内皮细胞具有抗栓活性 的 PGI2影响不大。因此小剂量的阿司匹林发挥的是抗栓作用。2 阿司匹林的药物代谢动力学 非肠溶阿司匹林在胃和小肠上段快速吸收，吸收后3040 分钟 达血浆峰浓度， 1 小时后对血小板功能有明显的抑制作用。相反，肠 溶阿司匹林

5、在给药34 小时后血浆浓度达峰。如果是肠溶片剂，又 需快速起作用时药片须嚼服。 阿司匹林的血浆半衰期是1520 分钟。 虽然阿司匹林从循环中快速清除， 但血小板的抑制作用持续血小板的 整个生命周期。3 阿司匹林最佳剂量 适当的阿司匹林治疗剂量一直是人们争论的问题。极小剂量的阿 司匹林 2040 mg/d，就能抑制 78% 以上 TXA2的生成。许多临床试验 对不同的阿司匹林剂量，从30mg/d到 3 900mg/d 进行了比较，除一 个试验证明 3 900 mg/d 大剂量的治疗效果优于975 mg/d，其他试验 均未能证明血栓发生率在不同剂量之间差异有统计学意义。其中有7 项研究直接对比了大

6、剂量（ 5001 500 mg）与小剂量（50325 mg） 阿司匹林的效应， 结果发现血管性死亡、 心肌梗死和卒中联合终点比 值在大剂量组为 14.1%，小剂量组为 14.5%，两者之间差异无统计学 意义，剂量 75岁、糖尿病、既往卒中或一过性脑缺血发作(TIA) 史为心房 颤动患者发生脑卒中的5 种危险因素。如果没有上述任何危险因素， 心房颤动患者年卒中的发生率低于1% ，可单用阿司匹林 (75 150 mg/d) 抗栓治疗；如果有前4 个危险因素中的一个，年卒中的发 生率约 1.5%，可选择阿司匹林或者华法林钠（INR23）抗栓治疗； 如果有卒中或一过性脑缺血发作(TIA) 史或任何两个

7、以上危险因素， 年卒中的发生率 2.5%，均应选择华法林钠（ INR23）抗栓治疗。5.3 深静脉血栓肺栓塞预防试验 （The Pulmonary Embolism Prevention tria）明确显示， 与安慰剂 相比阿司匹林可减少肺栓塞（PE ）及深静脉血栓的发病率。但随后许 多随机对照试验显示，与阿司匹林抗血小板治疗相比，华法林钠、低 分子肝素等抗凝治疗可更有效降低静脉血栓的发生率。血小板在破损 内皮黏附和聚集所形成的磷脂表面为凝血因子相互作用提供了平台， 由于动脉系统的血流速度非常快， 血栓的形成高度依赖血小板黏附聚 集所形成的反应平台， 因此抗血小板治疗对于动脉系统血栓防治非常

8、重要。而静脉系统由于血流速度非常缓慢，血栓形成对血小板的依赖 程度很低，静脉系统血栓的预防和治疗以抗凝治疗为主而抗血小板治 疗的作用较小，大量临床试验也证实了这一点。因此，目前阿司匹林 并不推荐用于静脉系统血栓的预防和治疗。6.0 阿司匹林不良反应阿司匹林的不良反应主要有：出血并 发症，胃肠道刺激症状，腹泻及皮疹等。阿司匹林引起的出血主要表 现为胃肠道出血，与安慰剂相比其发生率绝对值增加0.12%/年（每 900人服用 1 年阿司匹林增加 1 例消化道出血）。对服用阿司匹林时 出现胃肠道出血的患者， 出血控制后抗血小板治疗可用氯吡格雷替代 阿司匹林，因为氯吡格雷胃黏膜损伤不良反应较少。但近期的

9、两个小 规模研究的结果有可能改变临床实践，对既往服用阿司匹林时出现胃 肠道出血的患者， 与换用氯吡格雷相比， 阿司匹林加用艾美拉唑可非 常显著减少胃肠道再出血的风险。 阿司匹林导致的颅内出血发生率增 加的绝对值更低，仅为0.03%/年，因此迄今为止单一的临床试验均 未能证实小剂量阿司匹林可导致颅内出血增加，如2 万人参加的 HOT 研究以及对 4 万人观察 10 年的女性健康研究均未发现小剂量阿司匹 林可以导致颅内出血增加， 只有更大规模的荟萃分析才可以证实其中 细微的差别。 阿司匹林的抗栓作用在较宽的剂量范围内（301,300mg/d）没 有剂效关系，这与阿司匹林在低剂量时血小板COX 抑制已经饱和相符 合。相反阿司匹林的消化道出血不良反应显示存在剂效关系，这与上 消化道黏膜为有核细胞其COX 活性抑制存在剂量依赖和给药间期依 赖相符合。减少阿司匹林剂量不能消除风险， 但可以减少风险， 75 mg 与 150 mg相比胃肠道出血可减少30% ，与 300mg比可减少 40% 。对于 既往有胃肠道出血病史或需要服用较大剂量阿司匹林的患者，加用胃黏膜保护剂、 H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂有助于减少胃肠道出血 并发症。