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1、1 第九章拟胆碱药和抗胆碱药本章提示：本类药物影响乙酰胆碱受体和乙酰胆碱的代谢等，达到增强或减弱乙酰胆碱作用的结果， 调节胆碱能神经系统兴奋低下和过度兴奋的病理状态。分为拟胆碱药和抗胆碱药两大类。拟胆碱药物分为直接作用的胆碱受体激动剂，和间接作用的胆碱酯酶抑制剂。 胆碱受体激动剂为一些生物碱和乙酰胆碱结构改造的类似物。经典的胆碱酯酶抑制剂是乙酰胆碱酯酶催化反应底物的类似物，非经典的抗胆碱酯酶药比乙酰胆碱对乙酰胆碱酯酶具有更高的亲和力，但不是酯酶的底物。近年出现一些抗老年性痴呆的乙酰胆碱酯酶抑制剂药物。 抗胆碱药分为 M胆碱受体拮抗剂， N1胆碱受体拮抗剂和 N2胆碱受体拮抗剂。 M胆碱受体拮抗
2、剂又称解痉药， 分为莨菪生物碱类和结构简化的合成药物，N2胆碱受体拮抗剂即外周性肌肉松弛药。 N1胆碱受体拮抗剂主要用于抗高血压，临床已较少使用。乙酰胆碱（ Acetylcholine）是躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质。 药物可通过影响乙酰胆碱与受体的相互作用和乙酰胆碱的代谢等环节，达到增强或减弱乙酰胆碱作用的结果，调节胆碱能神经系统兴奋低下和过度兴奋的病理状态，用于治疗的目的。C H3N OOCH3CH3CH3+乙酰胆碱第一节拟胆碱药拟胆碱药物是一类作用类似乙酰胆碱作用的药物。依药物的作用机制，可分为直接作用于胆碱受体的胆碱受体激动剂，和作用于胆碱酯酶的胆碱酯酶抑制剂
3、。本类药物可使心率减慢、瞳孔缩小、血管扩张、胃肠蠕动及分泌增加，临床上用于青光眼、肠麻痹和血管痉挛性疾病。一、胆碱受体激动剂在研究中，把胆碱受体依其对毒蕈碱（muscarine ）和烟碱（ nicotine）的敏感性，分为 M-胆碱受体和N-胆碱受体。乙酰胆碱在胃肠道和血液中易水解，且选择性不高，未能直接用于治疗的目的。长期以来，人们直接使用毒蕈碱和毛果芸香碱 (Pilocarpine )等植物来源的药物。对乙酰胆碱进行结构改造的研究，又得到一些胆碱受体激动剂，如卡巴胆碱（Carbachol) , 氯贝胆碱 (Bethanechol chloride)等。CH3N ONH2OCH3CH3, C
4、 l -+CH3N ONH2OCH3CH3CH3, C l -+卡巴胆碱氯贝胆碱2 硝酸毛果芸香碱Pilocarpine Nitrate 典、基NNC H3OC H3OHH,H N O3化学名为4-(1- 甲基 -1H-咪唑-5-基) 甲基 -3- 乙基二氢 -2（3H）-呋喃酮硝酸盐。本品是芸香科植物毛果芸香（Pilocarpine ）中分离出的一种生物碱。为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，遇光易变质。毛果芸香碱的 pKa 值 7.15 和 12.57，分别表示咪唑环上N-3 和 N-1 的碱性。毛果芸香碱有两个手性中心，本品的旋光值为D20 +80o+83o。毛果芸香碱具有M-胆碱受体激动
5、作用，对汗腺、唾液腺的作用很大，造成瞳孔缩小，眼内压降低。临床用滴眼液，治疗原发性青光眼。二、乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制乙酰胆碱酯酶（Ach E） ，可使乙酰胆碱积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。经典的抗胆碱酯酶药，本身是乙酰胆碱酯酶催化反应的底物，在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼，如从毒扁豆碱结构简化得到的溴新斯的明（Neostigmine Bromide） 和生物碱加兰他敏（ Galanthamine ） 。近年来，开发出新型的抗胆碱酯酶药。这些药物比乙酰胆碱对乙酰胆碱酯酶具有更高的亲和力，但药物分子本身却不是酯酶催化反应的底物，他们只是在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆
6、碱的水解。这些药物被称为非经典的抗胆碱酯酶药，仍属于可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。近来随着老年性痴呆病理的研究的深入，认为老年性痴呆患者体内中枢神经系统中乙酰胆碱的浓度较低，通过抑制乙酰胆碱酯酶可以提高脑内乙酰胆碱的水平，起到治疗作用。现不仅在已有的乙酰胆碱酯酶抑制剂中，开发治疗抗老年性痴呆的新用途，还开发出一些抗老年性痴呆的新药。如上个世纪末上市的他克林（ Tacrine ） ，多萘培齐 (Donepezil) , 雷沃斯的明（ Rivastigmine ）等。NN H2NC H3ONC H3C H3 OCH3CH3他克林雷沃斯的明溴新斯的明Neostigmine Bromide 典、基 3 N
7、ONOCH3CH3C H3C H3C H3, B r-+化学名为溴化-N，N， N-三甲基 -3- （二甲氨基）甲酰氧基 苯铵。本品为白色结晶性粉末；无臭，味苦。mp.171176，熔融时同时分解。极易溶于水，水溶液呈中性；易溶于乙醇和氯仿；几乎不溶于乙醚。游离碱的pKa 为 12.0 。溴新斯的明具酯的结构，在碱水液中可水解。溴新斯的明口服后在肠内有一部分被破坏，故口服剂量远大于注射剂量。口服后尿液内无原型药物排出，但能检出两个代谢物，其中一个为酯水解产物溴化3- 羟基苯基三甲铵。本品属可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床用作口服。 主要用于重症肌无力，也可用于腹部手术后腹气胀及尿潴留。供注射用的是新
8、斯的明的甲硫酸盐（Neostigmine Methylsulfate） ，临床用途与溴新斯的明相似。大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用阿托品对抗。氢溴酸加兰他敏Galanthamine Hydrobromide 典 ON CH3Me OO HH, H B r化学名为11- 甲基 -3- 甲氧基 -4 ， 5， 9， 10， 11， 12， - 六氢 -6H- 苯并呋喃 3 ， 3， 2-ef2苯并氮杂卓 -6- 醇氢溴酸盐。本品为胆碱酯酶抑制剂，有较弱的抑制胆碱酯酶作用，能透过血脑屏障，故对中枢神经系统作用比较强。使受阻碍的神经肌肉传导恢复，改善各种末梢神经肌肉障碍的麻痹状态。
9、其治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受。临床主要用于治疗脊髓灰质炎( 小儿麻痹症 ) 后遗症、肌肉萎缩及重症肌无力等。也可用于儿童脑型麻痹。石杉碱甲Huperzine-A NH ON H2CH34 石杉碱甲是从我国石杉属植物Huperzia serrata中分离到的一种新生物碱，为可逆性胆碱酯酶抑制剂。可用于治疗重症肌无力，和改善脑功能， 对脑血管硬化，血管性或早老性记忆障碍均有改善。多萘培齐Donepezil NOC H3C H3OO化学名为2-（ 1-苄基 -4-哌啶基） -甲基 -5，6-二甲氧基 -2，3-二氢-1H-茚酮。本品对乙酰胆碱酯酶具有高度的专一性，对外周神经系统产生的副作用较
10、轻，也不引起肝毒性。用于老年痴呆症的治疗。第二节抗胆碱药抗胆碱药一般不阻碍乙酰胆碱在神经末稍的释放，但可与胆碱受体结合，阻断乙酰胆碱与受体的结合， 减少胆碱能神经的过度兴奋。这类药物按作用部位和作用的受体的亚型的不同，可分为M-胆碱受体阻断剂、N1胆碱受体阻断剂和N2胆碱受体阻断剂。一、M-胆碱受体阻断剂该类药物阻断神经节后胆碱能神经支配的胆碱受体，可散大瞳孔， 加快心率， 抑制腺体分泌，松弛平滑肌。临床上主要用于解除胃肠道痉挛，缓解胃肠道绞痛，和散瞳。故又称解痉药。M-胆碱受体阻断剂按来源和结构可以分为莨菪生物碱和合成药物。1，莨菪生物碱莨菪生物碱的代表药物是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分
11、离提取而得的阿托品（Atropine ） 。从我国的植物资源中，提取出阿托品的衍生物山莨菪碱（ Anisodamine ）、东莨菪碱（ Scopolamine ） 和樟柳碱（ Anisodine ） 。它们有类似的结构、药理作用和用途。OHNC H3O HOOHNC H3OHOOHOOHNCH3OHO阿托品山莨菪碱东莨菪碱与阿托品比较，山莨菪和东莨菪碱分别在托品烷的6 位有羟基或6、7 位有氧桥，导致了药物的极性不同。极性小的，易进入中枢神经，故这些药物在中枢产生的作用强弱不同。这类药物极性大小的顺序为山莨菪碱 阿托品东莨菪碱，中枢作用强弱的顺序与其极性的顺序相反。在各种天然来源的莨菪碱的结构
12、中，含氮杂环的氮上仅有一甲基，氮为叔氮原子。 在该氮原子联接一烃基，即季铵化，得到了溴甲阿托品 (Atropine Methobromide, 胃痉平)，甲溴东莨菪碱 (Scopolamine Methobromide)，丁溴东莨菪碱(Scopolamine Butylbromide)等。这类季铵化修饰的药物在体液中以离子态存在，不易进入血脑屏障，故中枢副作用减小。胃5 肠道平滑肌的解痉作用较强，用作解痉药更宜。HO HON+CH3OC H2Br-.OHN+CH3O HOOH9C4B r-溴甲阿托品丁溴东莨菪碱硫酸阿托品Atropine Sulfate 典、基 OHNC H3O HO2*, H
13、2SO4 , H2O化学名为 -( 羟甲基 ) 苯乙酸 -8- 甲基 -8- 氮杂双环 3.2.1 3- 辛酯硫酸盐一水合物。本品为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味苦，mp. 190194（分解）。极易溶于水，水溶液呈中性反应。在100加热30 分钟仍然稳定。在碱性条件下（如硼砂）可引起分解。本品易溶于乙醇，不溶于乙醚或氯仿。阿托品来源于颠茄类植物，如蔓陀罗。在提取时莨菪酸会发生外消旋化。亦可用全合成法生产。本品为莨菪醇、莨菪酸结合成的酯，又称莨菪碱。莨菪醇亦称托品(Tropine)，羟基在位，结构中有3 个手性碳原子C1、C3和 C5，为内消旋不产生旋光性。莨菪醇可有椅式和船式两种稳定的构
14、象，二者互为平衡。通常表示成能量较低的椅式。NC H3NC H3O HHNCH3HO H莨菪烷莨菪醇（椅式）莨菪醇（船式）莨菪酸亦称托品酸(Tropic acid)，即 - 羟甲基苯乙酸。天然的莨菪酸为S 构型。莨菪酸在分离提取时易发生消旋化。左旋体的拮抗M胆碱作用比消旋体强2 倍，但左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强850 倍，毒性更大。 所以临床上使用安全性好，易于制备的外消旋体。药典规定旋光度不得超过-0.4 o，以保证生产过程中能做到完全消旋化。阿托品含叔胺结构，碱性较强，pKaHB 9.8。水溶液可使酚酞呈红色。结构中的酯键在 pH 3.5 4.0 最稳定、弱酸性和近中性条件下稳定，碱性
15、溶液易水解。水解产物为莨菪醇和消旋莨菪酸。制备其注射液时应注意调整pH ，加 1% 氯化钠作稳定剂，采用硬质中性玻璃安瓿，注意灭菌温度。6 OHNC H3OHOOHHNCH3OHOHOH2O +莨菪醇莨菪酸阿托品为抗胆碱药，对M1、M2- 受体均有作用，可解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，散大瞳孔。用于胃肠道，肾、胆绞痛，急性微循环障碍，有机磷中毒，眼科用于散瞳。阿托品的毒性较大，毒副作用有瞳孔散大，唾液及汗液分泌减少，心跳加速，兴奋，烦燥，甚至惊厥。阿托品易从胃肠道吸收，也可经粘膜、眼和皮肤接触吸收，经血液分布全身，可以透过血脑屏障和胎盘。氢溴酸东莨菪碱Scopolamine Hydrobrom
16、ide 典 NOC H3OOHOH,H B r ,3H2O化学名为6，7- 环氧 -1 H，5 H-托烷 -3 - 醇(-) 托品酸氢溴酸盐三水合物。天然品又称 654-1 ，合成品称为654-2 。本品为茄科植物颠茄、白蔓陀罗、 莨菪等中提取得到的东莨菪碱的氢溴酸盐。东莨菪与莨菪在结构上的的区别是，东莨菪在托品烷的6,7 位有一环氧基。本品的作用与阿托品相似。其散瞳及抑制腺体分泌作用比阿托品强，对呼吸中枢具兴奋作用， 但对大脑皮质有明显的抑制作用，此外还有扩张毛细血管，改善微循环以及抗晕船晕车等作用。临床用为镇静药，用于全身麻醉前给药，晕动病、震颤麻痹，狂燥性精神病，有机磷农药中毒等。还可用于感染性休克。氢溴酸山莨菪碱Anisodamine Hydrobromide 典、基 7 NOHC H3OOHOHH,H B r化学名为6 - 羟基 -1 H，5H - 托烷 -3a- 醇( ) 托品酸酯。山 莨 菪碱 为山 莨菪 醇与 左旋 莨菪 酸结
