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1、对乙酰氨基酚泡腾片申报资料 6-28 - 1 - 对乙酰氨基酚泡腾片国内外相关的临床研究资料综述目录一、生物药剂学研究总结二、临床药理学研究总结三、临床有效性总结四、临床安全性总结五、参考文献对乙酰氨基酚泡腾片申报资料 6-28 - 2 - 对乙酰氨基酚泡腾片国内外相关的临床研究资料综述一、对乙酰氨基酚生物药剂学研究总结1 对乙酰氨基酚体内药动学研究对乙酰氨基酚血浆蛋白结合率为25%。90%95%在肝脏代谢， 主要与葡萄糖醛酸、硫酸及半胱氨酸结合。 中间代谢产物对肝脏有毒性作用。T1/2一般为 14 小时（平均为2 小时） ， 肾功能不全时不变， 但在某些肝病患者可能延长， 老年人和新生儿可有
2、所延长，而小儿则有所缩短。本品主要以葡萄糖醛酸结合的形式从肾脏排泄，24 小时内约有 3%以原形随尿排出1。2 对乙酰氨基酚的体内代谢途径2对乙酰氨基酚的被肝代谢主要通过三个途径：葡萄糖苷化、硫酸盐化和氧化代谢。其中葡萄糖苷化和氧化代谢途径均符合一级反应动力学，即肝组织中对乙酰氨基酚浓度越大，药物的代谢程度越大。而硫酸盐化代谢途径遵循Michaelis-Menten动力学，即一旦肝组织中药物的浓度达到饱和，药物的代谢速率保持不变。药物的代谢机制如图1所示：图1：对乙酰氨基酚代谢示意图有不到 9%的药物在尿中排泄。葡萄糖苷化是药物的主要代谢途径，约有47-62%的药物经此途径被转化。 这些代谢产
3、物均无毒和无生理活性， 它们经粪便和尿液排出体外。葡萄糖苷衍生物主要受葡萄糖苷转移酶的对碘氧基苯甲醚衍生物催化，5 -二磷酸葡糖苷对乙酰氨基酚泡腾片申报资料 6-28 - 3 - 尿酸作为辅助因子。对乙酰氨基酚的第二种代谢途径为硫酸盐化，约有25-36%的药物经此途径转化。 这些对乙酰氨基酚的硫酸酯化衍生物也是无毒无生理活性的，且易于从尿中排泄。 这一转化过程主要受硫酸化转移酶调节，它是一种混合功能细胞溶质酶，3-磷酸腺苷 -5-磷酰硫酸作为辅助因子参与调节。 硫酸化转移酶的活性是对乙酰氨基酚硫酸化反应的限速因素。氧化是对乙酰氨基酚代谢的第三种途径，约有5-8%的药物被细胞色素 P450酶系氧
4、化代谢。而主要司职这一反应的细胞色素P450的同工酶为 CYP2E1。在对乙酰氨基酚被CYP2E1代谢时，首先形成了高反应活性的中间体正乙酰对苯醌亚胺（NAPQI） ，正是这一代谢中间体的高反应活性，它既不能在肝组织以外的部位检测出来，也不会在体内聚集。它迅速的被肝谷胱甘肽灭活形成半胱氨酸和硫醇尿酸衍生物，这些代谢产物是无毒且无生理活性的，它们从尿中排泄。二、对乙酰氨基酚临床药理学研究总结对乙酰氨基酚与阿司匹林等其他非甾体类抗炎药有明显区别3。虽然它们都具有解热镇痛作用，但对乙酰氨基酚的抗炎作用较弱，胃肠道不良反应也相对较小。尽管对乙酰氨基酚应用于临床已有百年历史，但其作用机制仍不十分清楚。以
5、往认为，非甾体类抗炎药主要通过抑制环氧合酶COX-1和COX-2，从而抑制前列腺素发挥作用；也有人认为对乙酰氨基酚通过抑制COX-3发挥作用；但上述说法均缺乏可靠的依据。当炎症反应时， 组织细胞膜磷脂在磷脂酶的作用下合成花生四烯酸，后者在环氧酶(COX)作用下转变成前列腺素前体前列腺素H2(PGH2)， PGH2是PGHE2、 PGF2、 PGI2、TXA2的前体。在炎症局部产生的PGE 能使疼痛神经元敏感，并增加血液流动，增加痛感受、使组织肿胀、充血、发热并导致局部组织红、肿、热的症状。对乙酰氨基酚主要通过抑制合成前列腺素（PG）所需要的环氧酶（ COX）而起到调节体温和镇痛的作用，因其对炎
6、性介质前列腺素合成的抑制作用部位不同于阿司匹林，布洛芬等， 它主要抑制中枢神经系统部位，而对外周前列腺素合成的抑制作用弱。所以解热镇痛作用较强，而抗炎作用较弱。当然也不排除对乙酰氨基酚自身具有解热镇痛的作用。为明确是否 5-羟色胺受体也参与对乙酰氨基酚在人体的镇痛作用，研究者选择符合临床试验条件的 26名托烷司琼快速代谢的志愿者进行了随机双盲交叉试验4。志愿者随机分为 3组，分别注射托烷司琼 5mg，格拉司琼（ granisetron ）3 mg和安慰剂 （生理盐水）后单次口服 l g对乙酰氨基酚。以基于神经传递电刺激的疼痛自动评价仪进行疼痛评价。对乙酰氨基酚泡腾片申报资料 6-28 - 4
7、- 当志愿者被给予恒定电流刺激，开始感觉疼痛时定义为疼痛的检测阈，然后逐渐增加刺激的强度。由于托烷司琼和格拉司琼的半衰期（t1/2）长，需要较长时间才能通过血脑屏障，因此给药 90 min后单次口服 l g对乙酰氨基酚。此后，在 30，60，120，180，240 min检测疼痛阈。数据使用 Stat View统计分析包进行分析。 3个治疗组疼痛分数百分数的曲线下面积（ AUC，04 h），安慰剂组显著大于托烷司琼或格拉司琼组，表明托烷司琼和格拉司琼降低对乙酰氨基酚的镇痛作用。同时测定对乙酰氨基酚的血浆浓度（每个检测疼痛阈的时间点采血液5 mL，离心后，血浆-20保存），计算曲线下面积 （AU
8、C，04 h），Cmax，tmax和t1/2，观察药物间药代动力学相互作用。结果显示， 3组间没有显著差异，托烷司琼或格拉司琼对对乙酰氨基酚的药代动力学无明显影响， 即托烷司琼和格拉司琼降低对乙酰氨基酚镇痛作用的效应并非药物代谢动力学相互作用的结果。 此研究首次证明， 托烷司琼和格拉司琼可消除对乙酰氨基酚在人体的镇痛作用，明确了 5-羟色胺受体途径是对乙酰氨基酚发挥中枢镇痛作用的重要机制。三、临床有效性总结1977年，经多项临床试验，顾问覆核委员会对解热、镇痛、抗风湿类药物的药物进行评估，得出结论对乙酰氨基酚在成人一次最多服用1000mg，24小时不超过 4000mg的剂量下，连续服药不超过
9、10天时，是安全高效的解热镇痛类OTC药物。1988年，美国食品药品监督管理局（ FDA）发布的关于非处方药内用止痛药、解热药和抗风湿药暂定最终专论（ TFM）公布了相同的结论5。1 不同给药剂量药效学临床试验根据多项临床试验结果表明6，与650mg 和500mg给药剂量相比， 1000mg的给药剂量在缓解疼痛方面具有最佳的药效。药效-药动学模型预测，口服 1000mg对乙酰氨基酚后，其血药浓度一直维持在半数有效剂量（EC50）之上，如图 2所示。而低于此剂量药物的血药浓度在给药后会降至EC50以下，这就是确定 1000mg 为最佳给药剂量的依据， 而超过此剂量药效未见明显增强。不同体重和不同
10、疼痛级别的人群分别服用不同剂型的对乙酰氨基酚 1000mg后的药效学研究分别见图 3、图 4。对乙酰氨基酚泡腾片申报资料 6-28 - 5 - 图2： 不同体重人群分别服用650mg和 1000mg剂量的 Cmax与EC50关系图图 3：不同体重的人群分别服用不同剂型的对乙酰氨基酚1000mg后的药效学研究对乙酰氨基酚泡腾片申报资料 6-28 - 6 - 图4：不同疼痛程度的人群分别服用不同剂型的对乙酰氨基酚1000mg后的药效学研究2 给药频率的药效学研究经多项临床试验研究显示7，单次给药剂量为 1000mg 时，药效可持续 3.1-4.8小时。另外通过一系列口服治疗外科手术后疼痛的研究显示
11、，分别间隔 6和4小时给药， 疼痛的缓解率分别达到 59%和76%，为对乙酰氨基酚的服药频率提供了依据。四、对乙酰氨基酚临床安全性总结在至少 500项公布和未公布的对乙酰氨基酚治疗成人和儿童的疼痛和发热的临床试验中，绝大多数的病例连续用药少于14天8。在至少 31500个病例中，至少约有 1800个病例连续用药超过 14天，但是没有严重的不良事件报道。而且，在推荐剂量下，没有迹象表明对乙酰氨基酚可能增加肾病和上消化道溃疡和出血的风险。在另外一项临床试验中，对 84000个新生儿进行了随机双盲对乙酰氨基酚对照试验，评估了对乙酰氨基酚可能引起的罕见不良反应，结果表明9，与布洛芬相比，对乙酰氨基酚无
12、严重的副作用，无过敏反应、严重的肝毒性、胃肠道副作用及肾功能障碍发生。1 对乙酰氨基酚用药 /暴露情况及不良事件：过量服用主要发生在以下四种情况9： 成年人自杀事件中故意服用大剂量的对乙酰氨基酚； 成年人多次服用超过临床使用的推荐剂量，美国和英国都报道过相关病例研究，在美国的一项研究中， 对肝功能异常和正常的病例分别统计，对于肝功正常的患者不予以解毒治疗，结果未产生肝中毒表现； 在肝功能异常的病例中， 对所有患者采取解毒治疗，但仍有 32.5%的患者发展为肝衰竭，其中一名患者进行了肝移植，四名患者死亡。在英国报道的病例中，患者平均在32小时内过量服用对乙酰氨基酚17.7g，19名患者中有 17
13、名接受了解毒治疗，愈后全部患者均无严重的后遗症。 儿童的急性过量服用药物事件：在1996至2000年之间报告的 217170例六岁以下儿童急性过量服用药物的事件中，有三例死亡，另外具报道有一名11岁的儿童死亡。总体来说，儿童由于过量服用对乙酰氨基酚而引起中毒的事件是十分少见的。 2岁以下的儿童由于连续服用超过治疗剂量的药物或者由家长给予成人的服用剂量，最终也可导致药物过量。2 特殊人群的安全性10 老年人用药：通过临床研究，只有在非常虚弱的老年患者中，对乙酰氨基酚的半衰期略有延长。 其葡萄糖苷化和氧化代谢产物NAPQI不随年龄的增加而增加， 而硫酸盐化对乙酰氨基酚泡腾片申报资料 6-28 -
14、7 - 产物在老年人体内略有减少， 这可能是造成对乙酰氨基酚在老年人体内清除率略有降低的原因。总体来说，从目前的研究结果来看，老年人使用对乙酰氨基酚是安全的。 肾功能不全的患者：临床试验结果表明，中、重度肾功能不全患者可以使用对乙酰氨基酚，且不需要调整剂量。 肝病患者用药： 从理论上讲， 如果对乙酰氨基酚代谢速率减慢，会增加细胞色素 P450的活性，削弱谷胱甘肽的解毒能力，从而增加药物对慢性肝病患者的肝毒性。但是通过大量的临床试验，包括对成人和儿童肝病患者（包括多种类型的肝硬化、肝炎、结节转变、先天性肝纤维化和抗胰蛋白酶缺陷）的临床研究，结果表明，在推荐剂量下无证据显示对乙酰氨基酚可能增加肝毒
15、性的风险。 肥胖人群用药：通过临床试验发现，肥胖患者使用后，对乙酰氨基酚体内分布容积略有下降，但是半衰期和清除率没有显著改变。3 中毒后的临床表现和实验室指标急性对乙酰氨基酚中毒的临床表现11：分为三个阶段， 第一阶段发生在过量服用对乙酰氨基酚后的 12-24小时，病人的症状表现为胃肠道激惹症状、恶心、呕吐、食欲不振、 发汗和苍白。很多患者只有早期症状且愈后良好。随着毒性的进展转入第二阶段 （主要发生在中毒 48小时以内），初期症状逐渐减退，患者感到好转，但是肝内的酶、胆红素以及凝血时间和国际标准化比值进展性升高，尤其是肝内酶的指标经常显著升高。由右上腹疼痛进展为肝脏变大变软。绝大部分患者的病
16、情不再进展，尤其是使用了 N-乙酰半胱氨酸治疗之后。 中毒第三阶段的症状主要取决于肝损伤的严重程度，这一过程主要发生在中毒后的 3到5天。症状可能只局限于食欲不振、恶心、不适和腹痛，也可能进展为意识不清、 精神恍惚和肝坏死的后遗症，包括：黄疸、凝血障碍、 低血糖、肝性脑病、肾衰竭和心肌病。 不采取解毒治疗的死亡率是3-4%，主要是由肝功能衰竭及其并发症造成。在非死亡的病例中，肝活体组织检查和肝功检查现实无功能和器质性改变。单剂量口服对乙酰氨基酚超过15g且不予以抗毒治疗，会发生中毒事件，而小于此剂量一般不会引起肝中毒。4 对乙酰氨基酚生物等效性研究 单剂量口服推荐治疗剂量的药动学研究12口服对乙酰氨基酚后，药物迅速、完全地被小肠以被动扩散的方式吸收。血浆药物浓度的达峰时间为 0.4-1小时，这一时间主要依赖于不同产品的处方。尽管高脂肪饮食会延迟药物的达峰时间（约1小时） ，但是不会影响药物的吸收。对乙酰氨基酚泡腾片申报资料 6-28 - 8 - 单剂量口服 650mg的药物，体内达峰浓度约为6-
