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1、氨基糖苷类药物用药指导的基因检测项目介绍氨基糖苷类药物用药指导的基因检测项目介绍检测项目名称：氨基糖苷类药物用药指导的基因检测检测项目编号：ZY-C-AJTG-01检测性质：临床检验检测用途：1、诊断检测：为已经耳聋的受检者确定或排除线粒体 DNA 特定位置突变的携带情况。2、预报检测：为没有出现耳聋症状但有相关家族遗传史或必须要使用氨基糖苷类药物的个体进行线粒体 DNA 特定位置的突变检测并根据结果进行后续指导。3、产前检测/新生儿检测：为有相关家族遗传史的儿童在胎儿或者新生儿期就行进线粒体 DNA 特定位置突变的检测，对出现的阳性结果进行提前干预和预防。检测样本：口腔粘膜细胞、外周血检测基
2、因：MTRNR1 检测位点：961、1095、1494、1555适用人群：1、有母性遗传的听力损伤家族史的个体。2、中度-重度听力损伤无症状的听力损伤疑似者。3、拟使用氨基糖苷类抗生素的个体4、其他自愿接受本项目检测的个体。建议重点检测人群：1、有药物性耳聋家族史（特别是母系）的儿童；2、因治疗目的，需要使用氨基糖苷类抗生素的儿童；3、由于母亲用药，药物可通过胎盘或乳汁传递给胎儿或新生儿，因此处于妊娠期或哺乳期的女性也属进行此类检测的重点人群。检测项目背景资料：摘要：摘要：非综合症型线粒体上的听力损害及耳聋的主要特征是：中度到深度的听力损害，MT-RNR1 基因发生突变。MT-RNR1 基因的
3、突变与倾向与氨基糖甙类耳毒性或是迟发性的感音神经性的听力损害有关，几乎所有携带此突变的个体，在应用任何量的（甚至是单次剂量）的氨基糖苷类抗生素后，几天到数周内均会发生重度到极重度的听力损害。这些抗生素如：庆大霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、卡那霉素或是链霉素。诊断检测：诊断检测：MT-RNR1 基因（编码线粒体 12S rRNA）是目前已知的与非综合症型线粒体上的听力损害及耳聋有关的基因，靶点突变分析和序列分析可以用来验证这两个基因上的突变，此检测也可以应用于临床。遗传咨询：遗传咨询： 先证者的双亲：先证者的父亲通常不携带致聋的 MT-DNA 突变，先证者的母亲通常携带致聋的 MT-DNA 突变
4、，但是不一定耳聋。先证者的亲属：亲属的发病风险度取决于母亲线粒体突变的遗传负荷。如果母亲携带致聋的 MT-DNA 突变，则所有亲属都将遗传这一突变，然而，致聋的发病风险取决于突变负荷和对氨基糖胺类抗生素的接触程度。先证者的后代：所有携带致聋的 MT-DNA 突变的女性后代都有遗传这个突变的发病风险。所有携带致聋的 MT-DNA 突变的男性后代都没有遗传这个突变的发病风险。其它家庭成员：其它家庭成员的发病风险情况取决于先证者母亲的遗传情况，如果先证者的母亲携带有 MT-DNA 的突变基因，她的亲属和母亲都有发病风险。产前检测：对与 MT-RNR1 基因相关的的耳聋产前诊断，可通过对妊娠 15-1
5、8周孕妇的羊水诊断或是妊娠 10-12 周孕妇绒毛膜细胞的采集而获得的胎儿细胞DNA 的分析进行。在产前诊断前，必须确定母体内有特定的 MT-RNR1 基因或是 MT-TS1 基因突变，产前诊断阳性结果的正确解释是比较难的，其原因如下：因为在有丝分裂间期，突变线粒体 MT-DNA 的聚集在线粒体内，绒毛膜物质与胎儿或是成人组织未必一致。线粒体 MT-DNA 突变的出现并不能预测听力损害的发病年龄及听力损伤的严重度。家族内产前诊断的差异应交由医学遗传学专家分析。细胞分子遗传学检测细胞分子遗传学检测：具有临床细胞分子遗传学检测资质的实验室可以进行该项目的检测。临床医师必须与实验室方沟通确认相关信息
6、后，方可送样检测。检测方法可以采用序列分析（对 MT-RNR1 基因上的特定片断进行测序并进行分析）或者靶突变分析（对 MT-RNR1 基因上的特定位点如：A1555G、C1494T 等进行检测） 。临床干预指导手段临床干预指导手段：目前，氨基糖苷类抗生素的应用在新生儿危重监护室内是相当普遍的，然而通过分子生物学的方法筛选从而指定氨基糖苷类抗生素的在新生儿危重监护室内治疗而进行的预制疗的条例细则一直都没有设定。在给病人应用氨基糖苷类抗生素前，内科医生可以咨询其家族氨基糖苷类抗生素感应听力损伤的病史，对于具有阳性家族史的个体，在必要的情况下，可以考虑选用氨基糖苷类抗生素的替代物治疗。另外，对与检
7、测结果呈阳性的个体，应该对其听力损害的稳定性和进展情况进行年度评估，同时避免环境外因的影响（如：避免接触氨基糖胺类抗生素及噪音暴露，特别是那些携带 MT-RNR1 基因 A1555G 突变的具有正常听力者） 。同时强烈建议其亲属进行相关检测，预防疾病的发生或恶化。在已经开展类似检测项目多年的美国，个体大约 10%的耳聋个体归因于携带 MT-RNR1 基因的 1555AG 突变个体应用了氨基糖胺类抗生素所致。该项目的检测对那些氨基糖胺类抗生素耳毒性发病个体的母系亲属是很有价值的，他们应避免应用氨基糖胺类抗生素。建议参考文献：1.赵立东; et al. 与线粒体 DNA A1555G 突变有关的非
8、综合征型耳聋. 中华耳科学杂志 2 136-141 (2004).2.Davies J et al. 线粒体 DNA A155G 和 G7444A 双重突变导致的非综合征型遗传性耳聋. 中华耳科学杂志 3, 263-266 ( 2005 年).8.戴朴；, 袁慧军； , 柯肖枚;, 戚豫;, 顾之平; . 非综合征家族性耳聋线粒体DNA1555(AG)点突变分析. 实用儿科临床杂志 2(1999 ). 10.Hutchin T et al. A molecular basis for human hypersensitivity to aminoglycoside antibiotics. N
9、ucleic Acids Res. 21, 4174-9 (1993).11.牟奕; et al. 一个母系遗传非综合征耳聋大家系 mtDNA 序列分析. 遗传 5 (2001 ).12.Zhao H et al. Maternally inherited aminoglycoside-induced and nonsyndromic deafness is associated with the novel C1494T mutation in the mitochondrial 12S rRNA gene in a large Chinese family. Am J Hum Genet
10、74, 139-52 (2004).13.Thyagarajan D et al. A novel mitochondrial 12SrRNA point mutation in parkinsonism, deafness, and neuropathy Ann Neurol 48, 730-6 (2000).14.Zhao, L. et al. Clinical evaluation and sequence analysis of the complete mitochondrial genome of three Chinese patients with hearing impair
11、ment associated with the 12S rRNA T1095C mutation. Biochem. Biophys. Res., 1503-1508 (2004).15.Li R et al. Cosegregation of C-insertion at position 961 with the A1555G mutation of the mitochondrial 12S rRNA gene in a large Chinese family with maternally inherited hearing loss. Am J Med Genet A 124, 113-7 (2004).16.Bacino C, Prezant TR, B.X., Fournier P & N, F.-G. Susceptibility mutations in the mitochondrial small ribosomal RNA gene in aminoglycoside induced deafness Pharmacogenetics 5, 165-72 (1995).
